quinta-feira, 10 de maio de 2012

O Polimorfismo CAG

Será a resposta aos androgénios condicionada pela genética?
Está na nossa essência, enquanto seres humanos, procurar sempre a resposta a todas as questões e desafios. Durante séculos, procurámos a cura para diversas enfermidades e disfunções, sempre alicerçando as nossas descobertas em ciências exactas como a Matemática, Física e Química.
Na época do Renascimento era possível a um indivíduo ser arquitecto, pintor, médico, engenheiro, cozinheiro etc. Nos dias que passam, o grau de conhecimento e especialização é tão elevado, que seria virtualmente impossível dominar todos estes vértices do conhecimento.

Para entender os polimorfismos, é necessário entender genética, e esta por sua vez, requer conhecimentos sólidos de Bioquímica, Biologia Molecular, Citologia e muitas outras disciplinas. Uma vez que não estamos no Renascimento, tentarei, com as minhas limitadas ambivalências, explicar este tópico de forma simples e clara. O leitor será, em última instância, o juiz deste limitado exercício e poderá dele retirar as suas próprias ilações.

A Genética explica inequivocamente a diferença entre indivíduos, o aparecimento de síndromes e diversas disfunções.
Poderá também ser o motivo que leva a que indivíduos que partilham mais de 99% do mesmo património genético obtenham resultados e respostas tão diferentes ao treino? Sabemos que o tipo de treino, assim como a dieta, o empenho e a motivação são essenciais. No entanto, poderá a matriz genética ter aqui um papel determinante? Qual o motivo por detrás das diferentes respostas ao treino e mesmo à administração de hormonas exógenas? Será que os genes influenciam a resposta aos androgénios? O que leva às diferentes características androgénicas entre indivíduos?

As teorias evolucionistas de Darwin e as experiências no âmbito da Genética de Mendel e outros, sem dúvida que contribuíram para uma visão mais ampla da Genética. Atrevo-me a dizer que se o trabalho de Mendel foi importante no séc. XIX (as famosas experiências com ervilhas), este viria a ser consolidado com a descoberta do DNA por Watson e Crick, já em pleno séc. XX (na minha opinião, também com enorme contributo de Linus Pauling e a sua tripla hélice).
Serão os polimorfismos genéticos a principal explicação para sermos tão iguais e, simultaneamente, tão diferentes? Note-se que são apenas diferenças de 0,1% a 0,5% do nosso genoma, que nos fazem somáticamente distintos.

-O que são ácidos nucleicos?
Os ácidos nucleicos são macromoléculas presentes em todas as células que, de forma livre ou combinada, formam nucleoproteínas. Os ácidos nucleicos são constituídos por nucleótidos, que desempenham um papel fundamental na transmissão da informação genética. Os nucleótidos têm também um papel fundamental no metabolismo intermediário, no armazenamento do ATP e na síntese de coenzimas (NAD+, NADP+, FAD, CoA).

Existem 2 tipos de ácidos nucleicos: o DNA (ácido desoxirribonucleico) e o RNA (ácido ribonucleico).

São estas macromoléculas que determinam a formação e o desenvolvimento de todas as formas de vida. É no DNA e RNA que se encontram codificadas sequências de nucleótidos, correspondentes a aminoácidos que, combinados, originam milhares de proteínas que regulam as funções vitais e homeostase. Esta linguagem codificada pelos nucleótidos é universal em todas as formas de vida, e designa-se por código genético.

Olhando em detalhe para os nucleótidos, podemos dizer que os mesmos são constituídos por 1 composto cíclico com azoto + 1 molécula de açúcar (ribose no RNA e desoxirribose no DNA) + 1 molécula de ácido fosfórico. Os dois primeiros formam só por si os nucleósidos. Quando ouvimos falar em bases azotadas, as mesmas referem-se ao composto cíclico de azoto mencionado anteriormente.

-O núcleo da célula: visitando o DNA…
O núcleo é delimitado do citoplasma celular, por um sistema membranar designado invólucro nuclear. Neste, encontraremos todo o património genético da célula, armazenado sob a forma de moléculas de DNA. Podemos encontrar numa célula humana até 6 milhões de pares de bases de DNA, que “desenroladas” poderiam atingir cerca de 2 metros de comprimento!

Uma vez que o núcleo celular mede aproximadamente cerca de 10 µm (o olho humano só consegue visualizar cerca de 100 µm ou seja 0,1 milímetros), as mesmas têm de estar “enroladas” no núcleo com a ajuda de um conjunto de proteínas, as histonas.

Os radicais livres e outras ERO’s (espécies reactivas de oxigénio) têm a capacidade de danificar estas moléculas de DNA e RNAm, alterando e corrompendo a informação nelas contida. Estes erros de leitura e transcrição, estão na génese das doenças oncológicas (cancro).

-Código genético, uma linguagem especial?
Esta linguagem é a relação entre as sequências de bases orgânicas do DNA e o aminoácido correspondente. O encadeamento de cada três nucleótidos, designado por tripleto (codão), corresponde a um aminoácido. Podem ser sintetizados até 20 aminoácidos.

As bases que constituem o DNA são: Citosina, Adenina, Guanina e Timina. No RNA temos a substituição da Timina pelo Uracilo (a única diferença está nesta base pirimídica).

No caso do aminoácido glutamina, este é codificado pelas bases CAA (citosina, adenina, adenina) ou CAG (citosina, adenina, guanina).
Designa-se de universal o código genético, porque todos os codões têm o mesmo significado em todos os organismos. 

-O que é um polimorfismo?
Um polimorfismo é essencialmente uma diferença na sequência de bases sem consequências patológicas directas. Os polimorfismos moleculares/genéticos são, na sua essência, mutações que ocorrem em segmentos do DNA, que não são regiões codificantes nem reguladoras. Quando uma mutação genética acontece em 5% (ou mais) do genoma, sobretudo em genes estruturais ou funcionais, a mesma adquire designação de mutação patogénica.

Nas mutações genéticas do DNA, podemos encontrar: inserções, delecções, e amplificações de repetições (estas alteram sempre a quantidade de DNA). As mutações pontuais, por sua vez, resumem-se a transcrições e transversões.

As mutações podem ser: silenciosas (25%), neutras (70%), nonsense (5%). Um exemplo de uma mutação genética patogénica é a doença de Huntington.

Esta, sendo uma doença autossómica dominante, é caracterizada pelo aparecimento anormal de tripletos CAG no gene da Huntingtina (mais de 35 tripletos).

Parece evidente assumir que estes mesmos polimorfismos podem não só gerar mutações patogénicas e influenciar características do fenótipo de determinados indivíduos (cor do cabelo, cor dos olhos, etc.), como também as suas características androgénicas, relativas às características sexuais secundárias de um indivíduo e inerente resposta aos androgénios, essencialmente testosterona.

-A repetição do Polimorfismo CAG. É sensível à Testosterona?
Este polimorfismo caracteriza-se pelo tripleto CAG. Quanto maior for a repetição deste tripleto ao longo da cadeia de DNA, mais forte será a mensagem de codificação da cadeia poliglutamínica referente ao aminoácido Glutamina.
Alguns trabalhos têm demonstrado a influência da repetição deste polimorfismo na sensibilidade à testosterona.

A Glutamina assume indiscutivelmente um papel fundamental, nos processos de resposta genética/molecular inerente aos androgénios.

Outros factores que não este polimorfismo, foram atribuídas a esta sensibilidade aos androgénios, eles são a proteína G, assim como diversos factores inerentes a factores de transcrição genética. Por agora, iremos apenas abordar este polimorfismo poliglutamínico.

Este polimorfismo encontra-se no cromossoma X do 46º cromossoma (curiosamente herdado pela mãe) do receptor androgénico. É localizado especificamente no exão 1, e codifica a cadeia poliglutaminica no terminação NH 2 (zona que controla factores de transcrição referentes ao receptor androgénico).

O aumento da mensagem de transcrição causada pela sua repetição, leva ao aumento da síntese do aminoácido glutamina. Esta, por sua vez, influencia a resposta de codificação e leitura do complexo receptor/hormona, que entretanto migra para o núcleo, aumentando a síntese de RNAm relativa a determinados codões em segmentos específicos do DNA.

A título de curiosidade, um cromossoma X extra não irá melhorar a resposta à testosterona, antes pelo contrário. Indivíduos 47XXY, sofrem do síndrome de Klinefelter, apresentando hipogonadismo severo, portanto baixa resposta (ou défice de produção) aos/de androgénios.

Durante muito tempo, se achou este polimorfismo irrelevante. No entanto, estudos científicos recentes, parecem demonstrar inequivocamente a sua enorme importância na androgenia. Estes demonstram que maior número de repetições deste polimorfismo, estão intrinsecamente relacionados a uma maior resposta androgénica.

Outros factores que também influenciam esta resposta são: o músculo esquelético, a gordura/colesterol, o metabolismo hepático e muitos outros.
Aparentemente, a Glutamina media a dimerização do complexo hormona/receptor junto do DNA, influenciando assim a sua expressão de transcrição e subsequente resposta genética e celular.

Indivíduos com baixo número de repetições CAG, não beneficiam da administração exógena de Testosterona. Esta pode até gerar, se não monitorizada a elevação de marcadores com forte actividade patogénica e disfuncional (PSA, LDL, Hematócrito, etc). Se for bem monitorizada, poderá até trazer alguns benefícios do ponto de vista fisiológico.

Existem poucos laboratórios a efectuar análises a este tipo de mutações, as mesmas tendem a ser detectadas através de PCR (polymerase chain reaction) e sequenciação de DNA.

A Genética Médica não tem dado grande relevância a este polimorfismo, porque até ao presente, não existem mecanismos para “tratar”/”corrigir” este traço genético.

-Outros estudos efectuados referentes ao Polimorfismo CAG e sua repetição.  
A) Androgen receptor CAG repeat polymorphism is associated with fat-free mass in
Men. Sean Walsh, Joseph M. Zmuda, Jane A. Cauley, Patrick R. Shea, E. Jeffrey Metter, Ben F. Hurley, Robert E. Ferrell, and Stephen M. Roth. Dept. of Kinesiology, University of Maryland, 2134 HHP Bldg., College Park, MD 20742-2611, USA. 
J Appl Physiol. 2005 Jan;98(1):132-7. Epub 2004 Sep 17.
Conclusões:
-Maiores repetições deste polimorfismo, estiveram relacionados a maior incremento de massa muscular magra.
-A massa muscular e a força têm origem grandemente hereditária.   
-Até ao momento, os estudos apenas se têm cingido à identificação de alguns genes e variantes alélicas que podem influenciar o fenótipo em termos de massa muscular. Estes apenas têm estudado os efeitos do receptor da Vitamina D, factor neurotrófico ciliar (CNTF) e o seu receptor, miostatina, IGF-1, colagénio tipo I e interleucina-6. A repetição do polimorfismo CAG parece ter mais relevância do que os factores anteriormente descritos.
-O Receptor Androgénico (RA), como membro da família dos receptores nucleares, é activado por determinados ligandos. Repetições mais longas deste polimorfismo na cadeia de DNA, resultam em redução linear da função de transactivação do receptor androgénico.

B)  Study of the CAG polymorphism of androgen receptor in patients with benign
prostatic hyperplasia.
Biolchi, Vanderlei. Master Degree Thesis. Federal University of Rio Grande do Sul, Institute of Basic Sciences of Health Graduate Program in Biological Sciences: Physiology. 2005
Conclusões:
-Análise efectuada a partir de leucócitos sanguíneos periféricos. O polimorfismo foi amplificado por PCR (polymerase chain reaction), avaliado por electroforese capilar (gel de poliacrilamida) e analisado em sequenciador automático.
-Não se encontrou qualquer relação entre indivíduos com maiores repetições deste polimorfismo (+ de 22 repetições) e propensão a hiperplasia benigna da Próstata.

 C) The impact of the CAG repeat polymorphism of the androgen receptor gene on muscle and adipose tissues in 20-29-year-old Danish men: Odense Androgen Study.
Nielsen TL, Hagen C, Wraae K, Bathum L, Larsen R, Brixen K, Andersen M. Department of Endocrinology Biochemistry, Odense University Hospital, Denmark.torben@dsa-net.dk Eur J Endocrinol. 2010 Apr;162(4):795-804.Epub 2010 Feb 4.
Sdr Boulevard
, 5000 Odense C,
Conclusões:
-A repetição do polimorfismo CAG afecta a composição corporal em jovens adultos. Quanto maior for o número de repetições, maior será a % de massa magra e menor será a % de massa gorda.
-O polimorfismo não afecta os tecidos adiposos profundos nem os androgénios circulantes em jovens adultos.

Pelos diversos trabalhos, parece evidente a influência deste polimorfismo nos diferentes fenótipos e resposta androgénica de diferentes indivíduos. Será este polimorfismo realmente limitativo? Poderá estar na génese da alopécia androgenética? Da hiperplasia benigna da próstata? Está aqui a diferença entre o Mr. Olímpia e o comum dos mortais? Está encontrada a baixa resposta aos androgénios?

Sinceramente, não tenho a resposta. Talvez quando tivermos a tecnologia para “alterar” estes polimorfismos, a resposta possa ser clara. Serão “alteráveis”? Ou melhor, deverão ser “alteráveis”?

Remeto o juízo para a ética e a capacidade tecnológica para a ciência. Espero honestamente que o resultado seja o produto das duas, e que respeite mais do que o princípio do equilíbrio químico, o princípio do equilíbrio da natureza.

 

 
Cmptos,
Filipe Teixeira
Direcção Técnica-Body Temple, Lda
The Tudor Bompa Institute, Portugal.
Nutrition & Performance Department of TBI.
 

 
As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.
 


Referencias bibliográficas:


[1] Campos, Luis S. (2009). Entender a Bioquímica 5ª Edição. Portugal: Escolar Editora
[2] Gilbert, Hiram F. (2000). Basic Concepts in Biochemistry Second Edition. EUA: McGraw-Hill
[3] Azevedo, Carlos. (2005). Biologia Celular e Molecular 4ª Edição. Portugal: LIDEL
[4] Devlin, Thomas M. (2011). Textbook of Biochemistry with clinical correlations 7th Edition. EUA: Wiley
[5] Zitzmann, Michael (a) (2009). The Role of the CAG Repeat Androgen Receptor Polymorphism in Andrology. Front Horm Res. Basel, Karger, 2009, vol 37, pp 52–61
(a) Institute of Reproductive Medicine, Universitätsklinikum Münster, Münster, Germany.
[6] Griffths, Wessler et al (2005). Introdução à Genética 8ª Edição. EUA: Koogan
[7] Silva Coimbra, Henriqueta (a) (2011). Polimorfismos do DNA: Diversidade e doença, Genética Médica.
Consultado de 01/03/2011 a 07/03/2011 através de
http://www.uc.pt/en/fmuc/phdhs/courses/genetics/slides_1.pdf
(a) Doutorada em medicina, área de Genética Médica (grupo de patomorfobiologia) desde Dezembro de 2006. Professora auxiliar de Genética Médica; regente da disciplina de Genética do Mestrado Integrado em Medicina Dentária. Departamento de Genética Médica, Faculdade de Medicina de Coimbra.
[8] Hall, John E. (2011). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 12th Edition. EUA: Saunders Elsevier




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