domingo, 12 de agosto de 2012

A Vitamina D e o seu potencial anabólico


A vitamina D tem inúmeros efeitos benéficos para a saúde. É mesmo fundamental para o equilíbrio e bom funcionamento orgânico, participando em inúmeras reacções bioquímicas de primeira linha. Contudo, não é das conhecidas funções desta vitamina que lhe venho falar neste artigo. E se lhe dissesse que a vitamina D tem funções anabólicas?




Bioquímica
Do ponto de vista químico, seria mais correcto considerar a vitamina D uma pró-hormona do que propriamente uma vitamina.1 Como derivada do colesterol, a vitamina D é sintetizada a partir do colecalciferol, que não é mais do que o produto da acção da radiação ultravioleta (UV) no 7-desidrocolesterol presente na pele.2 Em 1966, reconheceu-se que a activação da vitamina D tem de ser submetida a dois passos metabólicos oxidativos. O primeiro passo oxidativo do 25-hidroxicolecalciferol (25(OH)D3), acontece no reticulo endoplasmático das células hepáticas, sendo catalisado pelo enzima Vitamina D 25-hidroxilase.1,2 Esta via bioquímica, contudo, não é regulada pelas concentrações plasmáticas de cálcio.

A forma de vitamina D circulante mais comum é a 25(OH)D3, que se encontra em concentrações plasmáticas de (10-80 µg/mL). Esta é também principal forma do organismo a armazenar.2
Em resposta à hipocalcémia e à secreção de PTH (paratormona), um segundo passo oxidativo é activada na mitocôndria do rim, catalisado pelo enzima vitamina D 1-α-hidroxilase.2,3 O produto deste reacção é a formação de 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-calcitriol), a forma activa da vitamina D.

A biossíntese de vitamina D é nos termos anteriormente descritos, rigorosamente controlada pelas concentrações séricas de cálcio, fosfato, PTH e da própria vitamina D (regulação pelo substrato).   
Provavelmente já está irritado, com tanta conversa bioquímica… vamos analisar a vitamina D na perspectiva da sua estrutura química e função… vai um mergulhinho até à Química Orgânica?

Estrutura química
A vitamina D3 tem designação IUPAC (5Z,7E)-(3S)-9,10-seco-5,7,10,(19)-colestratrieno-3-ol. Provavelmente por esta altura já disse santinho! Sinceramente não irei censura-lo por isso! :-) É importante que conheça a questão da estrutura, porque a função está directamente ligada à estrutura, mais concretamente aos grupos funcionais.
A vitamina D tem uma estrutura com 4 anéis (A, B, C, e D), tipicamente chamada de ciclopentanoperhidrofenantreno (em alguma literatura, núcleo esterano), que é comum às hormonas esteróides e derivados.4 O facto de ter uma estrutura semelhante a um esteróide, não significa obrigatoriamente que tenha a mesma afinidade com o receptor. A molécula, mesmo tendo uma estrutura semelhante, pode até de facto ser antagonista do receptor.2 De forma a acabar com a conversa complicada, no caso da vitamina D, ela tem uma estrutura semelhante (exceptuando o facto de ser um seco-esteróide), que apresenta afinidade com o receptor androgénico, provavelmente activando o mesmo.5
Se quiséssemos resumir, a formação de Vitamina D a química simples, diríamos que o 7-desidrocolesterol, origina pró-vitamina D3 por abertura do anel B na ligação C(9)-C(10), que por sua vez sofre isomerização originando Vitamina D3. Por esta razão, é absolutamente fundamental que o composto que origina pró-vitamina D3, seja um esterol com um sistema de ligações duplas ∆-5,7 dieno no anel B.2,4



    Funções e metabolismo da Vitamina D no cancro.
   (Nature Reviews Cancer 7, 684-700 (September 2007)



Funções anabólicas
A vitamina D é fundamental na absorção e metabolismo de cálcio e fósforo, promovendo também de forma geral a saúde óssea.6 Níveis baixos desta vitamina, algo que é comum à sociedade ocidental, estão directamente relacionados com cancro e doença cardiovascular.6 A vitamina D também consegue, obviamente, ligar-se ao receptor da vitamina D (VDR). Este receptor é conhecido por regular centenas de genes, muitos deles envolvidos na hipertrofia muscular e aumento de força.7 A relação entre a vitamina D e a produção de testosterona é já bastante conhecida,8 sendo uma forte hipótese a suplementação com vitamina D elevar os níveis de testosterona.9
Esta relação entre os níveis de testosterona e vitamina D não só é clara, como aparentemente existe também uma relação com a sex hormone binding globulin (SHBG).10 Como é do conhecimento geral, aproximadamente 98% da testosterona não está disponível para interagir com as células-alvo, estando maioritariamente inactivada pela ligação com a albumina sérica e a SHBG. Pensa-se que níveis óptimos de vitamina D, podem reduzir a quantidade de SHBG, permitindo assim maior % de testosterona livre.10 Esta hipótese, pode muito bem explicar o efeito anabólico da vitamina D.
Uma vez que a vitamina D depende, na sua grande maioria da exposição à radiação solar, também se mostrou que existe uma forte relação entre a época do ano e os níveis de vitamina D e testerona.10 No verão, existem obviamente níveis mais altos de vitamina D e testosterona pela maior exposição à radiação solar, no inverno a situação é oposta dependendo o nosso organismo muito mais da vitamina D dietética.10
Se quisermos ir ainda mais fundo, num press release do ano 2011, uma das empresas líderes na investigação da sarcopénia, declarou que a vitamina D aumenta a expressão do receptor androgénico nos miócitos (células musculares).11 Aparentemente a vitamina D aumentou a conversão de células-satélite em novas fibras musculares, sendo também levantada a possibilidade, da administração de decanoato de nandrolona em conjunto com vitamina D ter um efeito sinergístico.11 Segundo este press release, o decanoato de nandrolona também actua no VDR.11
Mais recentemente, a mesma empresa informou que a administração de vitamina D em conjunto com o decanoato de nandrolona, melhora o seu perfil de segurança.12 Aparentemente a vitamina D, previne a proliferação das células prostáticas, sendo a proliferação destas, um dos principais marcadores de efeitos androgénicos indesejados.12 Segundo este estudo, a vitamina D pode diminuir a actividade androgénica da nandrolona.12
Resumindo, por tudo o que aqui foi dito, a vitamina D pode:
a) Aumentar a actividade do receptor androgénico e do VDR.
b) Reduzir os níveis de SHBG.
c) Diminuir a actividade androgénica da testosterona e análogos.

Sabemos que a actividade do receptor androgénico, em conjunto com os níveis de testosterona livre, são fundamentais na síntese proteica e hipertrofia muscular.13
Pessoalmente, estou convencido que a vitamina D é mais anabólica do que se julga… Novamente friso, esta é só a minha opinião, vale o que vale…

Redução da aromatização pela vitamina D
A aromatização, de forma simples, é o processo pelo qual os androgénios (por exemplo testosterona) são convertidos em estrogénios (por exemplo β-estradiol) através da acção do enzima aromatase.
A aromatização dos androgénios em estrogénios nos testículos e nos tecidos extraglandulares dos homens, é efectuada pelo mesmo complexo enzimático presente nos ovários e na placenta, o CYP19. A aromatização dos androgénios envolve de forma sequencial: hidroxilação, oxidação e remoção do C(19) em conjunto com a aromatização do anel A do esteróide.13
Três moles de NADPH e três moles de oxigénio, são necessárias para converter uma mole de testosterona ou androstenediona em estradiol ou estrona, respectivamente.13 As oxidações neste processo envolvem um citocromo específico o P450 (CYP19). Os enzimas envolvidos parecem estar ligados a um complexo microssomal que inclui o NADPH-Citocromo P450 reductase e o próprio citocromo.13
Dos cerca de 45 mg de estradiol produzidos diariamente no organismo de um jovem do sexo masculino, só cerca de 10 a 15% vem directamente da secreção testicular, os restantes 85 a 90% são derivados da aromatização periférica da androstenediona (em estrona) e da testosterona.13 A título de curiosidade, a formação de estrogénios dos testículos parece ser influenciada pelos níveis de hormona luteinizante (LH) assim como de gonadotrofina coriónica humana (hCG).13 A aromatização nos tecidos periféricos, apesar de não ser influenciada pelas gonadotrofinas parece aumentar com a idade.13
A vitamina D tem demonstrado a capacidade de reduzir a expressão do enzima aromatase, principalmente nos adipócitos e no carcinoma mamário sensível aos estrogénios.14 Mais ainda, neste tipo de cancros, a vitamina D diminui a acção das prostaglandinas no tecido mamário pela supressão da ciclooxigenase-2 (COX-2) e elevação da 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase (catalisando a degradação das prostaglandinas).14 As prostaglandinas são estimuladoras da aromatase, deduzindo-se assim importante efeito em patologias dependentes dos estrogénios e da aromatização.14
Apesar de este estudo ter sido feito em ratos,14 o efeito na inibição da aromatase em humanos parece ser uma hipótese bastante plausível. Este trabalho, também mostrou o aumento da eficácia de fármacos inibidores da aromatase (anastrazol, letrozol e exemestano), quando administrados de forma coadjuvante com vitamina D.14

Existem inúmeros estudos sobre a vitamina D: associados à prevenção do cancro da próstata,15 infertilidade16 etc. Uma vez que a população mundial, parece ser de forma generalizada deficiente nesta vitamina,17 porque não apanhar um pouco mais de sol ou pelo menos suplementar (de forma racional)?






Filipe Teixeira
Direcção Técnica-Body Temple, Lda
The Tudor Bompa Institute, Portugal.
Nutrition & Performance Department of TBI.


As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.


Bibliografia:
1. Devlin TM. Textbook of Biochemistry with clinical correlations. 7th Edition. New Jersey: John Wiley & Sons, Inc; 2011.

2. Lemke T et al. FOYE’S Principles of Medicinal Chemistry. 6th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

3. DeLuca HF, Zierold C. Mechanisms and functions of vitamin D. Nutr Rev. 1998; 56:S4-S10.

4. Vollhardt KPC, Schore NE. Organic Chemistry: Structure and function. 6th edition. New York: Freeman; 2009.

5. Proal AD, Albert PJ, Marshall TG. Dysregulation of the vitamin D nuclear receptor may contribute to the higher prevalence of some autoimmune diseases in women. Ann NY Acad Sci. 2009 Sept; 1173:252-9.

6. Holick MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2004; 80(6):1678S-88S.

7. Ramagopalan SV, et al. A ChIP-seq defined genome-wide map of vitamin D receptor binding: Associations with disease and evolution. Genome Res. 2010; 20(10):1352-60.

8. Reichel H, et al. The role of the vitamin D endocrine system in health and disease. N Eng J Med. 1989; 320(15):980-991.
  
9. Pilz S, et al. Effect of vitamin D supplementation on testosterone levels in men. Horm Metab Res. 2011 Mar; 43(3):223-5.

10. Wehr E, et al. Association of vitamin D status with serum androgen levels in men. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Aug; 73(2):243-248.

11. Vitamin D stimulates expression of androgen receptor in human skeletal muscle [internet]. Arnhem: Organext; publicado em 2011/06/4; [consultado em 12 de Agosto de 2012]. Disponível em: http://www.organext.com/

12. Addition of vitamin D improves safety profile of nandrolone [internet]. Houston: Organext; publicado em 2012/06/25; [consultado em 12 de Agosto de 2012]. Disponível em: http://www.organext.com/

13. Griffin JE, Ojeda SR. Textbook of Endocrine Physiology. 5th Edition. New York: Oxford University Press; 2004.

14. Krishnan AV, et al. Tissue-selective regulation of aromatase expression by calcitriol: implications for breast cancer therapy. Endocrinology. 2010 Jan; 151(1):32-42.

15. Leman ES, et al. Vitamin D and androgen regulation of prostatic growth. J Cell Biochem. 2003 Sep; 90(1):138-147.
  
16. Lerchbaum E, Obermayer-Pletsch B. Vitamin D and fertility: a systematic review. Eur J Endocr. 2012; 166:165-778.

17. Alshishtawy MM. Vitamin D Deficiency: This clandestine endemic disease is veiled no more. SQU Medical Journal. 2012 May; 12(2):140-152. 





1 comentário:

  1. Brutal! Muito bom mesmo. Ciência ao mais alto nível. Parabéns.

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