sábado, 27 de julho de 2013

A infuência da dieta no microbiota: obesidade e inflamação



Uma das áreas que tem despertado maior interesse nas Ciências Da Nutrição é a influencia do microbiota intestinal em diversas desordens do foro metabólico. Assim, decidi de forma muito ligeira abordar esta temática.
A relação do microbiota na obesidade e inflamação parece de facto bastante evidente, podendo quiçá revelar-se como uma das maiores fontes inovação na abordagem à obesidade e diversas patologias.
 

Em 2010, Rob Knight, Professor Associado da Universidade do Colorado e um dos maiores investigadores do microbiota humano afirmava peremptoriamente: “O microbiota humano será uma das áreas científicas com maior investimento e margem de descoberta da próxima década”. De facto, olhando apenas para o presente ano de 2013, as publicações científicas nesta área são das mais inovadoras e promissoras a que se tem assistido. Entre muitas, descobriram-se novas associações entre o microbiota (MB) do tracto gastrointestinal superior e várias doenças digestivas (1), a acção da transglucosidase produzida pelo Aspergillus niger na diabetes tipo II (influenciando também o rácio bacteroidetes/firmicutes do microbiota) (2), reforçou-se a relação do MB com a inflamação e a insulino-resistência (3) e associou-se a ingestão de gordura e fibras com a alteração do MB e a obesidade (4).

Não é seguramente novidade o facto do aumento da permeabilidade intestinal estar associado a maiores níveis de inflamação. Autores de renome mundial como Alessio Fasano têm insistido nesta vertente (5) ao mesmo tempo que outros ligam a inflamação à obesidade (6). No campo dietético e olhando para os macronutrientes, em particular os ácidos gordos (FA), parece evidente que alguns ácidos gordos saturados (SFA) têm a capacidade de reduzir a inflamação (caso do ácido láurico), ao mesmo tempo que alguns ácidos gordos polinsaturados (PUFA) também parecem cooperar para este efeito (caso dos ácidos gordos n-3 e n-9) (7). Alguns estudos associam proteínas ergásticas a uma maior inflamação e resposta auto-imune (em especial na esclerose múltipla), a prolaminas presentes no trigo (8).

Estando o aumento da permeabilidade intestinal associado a maior inflamação pela passagem de componentes presentes na parede das bactérias Gram -, nomeadamente lipopolissacáridos (LPS), têm sido avançadas as mais diversificadas explicações. Tem sido apontada a acção das lectinas (muito presentes nos cereais), segundo alguns estudos, estas ligam-se aos polissacáridos e às células epiteliais do intestino, irritando as tight junctions, aumentando a endocitose e reduzindo as microvilosidades intestinais (9–11). Contudo esta hipótese não parece validada por outros estudos (12). Outra hipótese prende-se com a presença de glicoalcalóides (presentes na batata) no aumento da permeabilidade intestinal (13). Inúmeras hipóteses são levantadas, contudo a única certeza é de que a questão reside no intestino seguramente relacionada com a sua flora natural.

Vários componentes do microbiota intestinal têm sido associados à permeabilidade intestinal e à resposta imunogénica para além dos LPS, entre estes encontram-se o ácido lipoteicóico, peptidoglicanos, flagelinas e o DNA bacteriano (14). Os LPS são de facto um dos principais componentes da parede celular das bactérias Gram -, pensando-se assim que o microbiota é naturalmente a principal fonte desta endotoxina (15). Estima-se que no lúmen intestinal se encontre mais de 1g de LPS (16).


Tsukumo DM, Carvalho BM, Carvalho-Filho M a, Saad MJ a. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2009 Mar;53(2):139–44.




A ligação LPS/dieta/lipoproteínas

Sabe-se, actualmente, que mesmo pequenas quantidades desta endotoxina altamente inflamatória (LPS) podem levar a uma resposta inflamatória aguda generalizada (17). Acredita-se, por esta razão, que o epitélio intestinal tenta a todo custo bloquear a translocação não só deste composto, mas também de outras substâncias inflamatórias de origem microbiana (17). Independentemente desta premissa, já há várias décadas ficou demonstrado que os LPS são absorvidos em quantidades significativas, mesmo em animais saudáveis (18). Os LPS são também encontrados na sua forma bioactiva no sangue de humanos saudáveis (19,20), acreditando-se por esta razão, que pequenas quantidades desta endotoxina são absorvidas de forma contínua, muito provavelmente com papel relevante em algum mecanismo fisiológico ainda desconhecido (17).

Independentemente de poderem fazer parte de processos fisiológicos normais é amplamente reconhecido, que elevadas concentrações desta endotoxina elevam os marcadores de inflamação crónica e aguda (17). Níveis elevados de permeabilidade intestinal às LPS parecem estar associados a maior probabilidade de doenças crónicas como por exemplo, doença hepática alcoólica crónica (21), esteatose hepática não alcoólica (16), HIV/SIDA (19) e doença inflamatória intestinal (22,23). Assim, torna-se necessário estudar e esclarecer os mecanismos envolvidos na absorção dos LPS, tendo em conta todo o seu envolvimento nos mecanismos patológicos previamente referidos.

A evidência científica parece apontar para a influência da gordura dietética numa maior translocação de LPS na barreira gastrointestinal (24,25). Estes estudos são extremamente importantes, sobretudo se tivermos em conta que a ingestão excessiva de gordura parece estar associada a uma vasta panóplia de doenças do foro inflamatório, nomeadamente, diabetes e aterosclerose (26–29). A participação do microbiota intestinal nestas patologias, foi relegada para segundo plano ao mesmo tempo que se associavam os efeitos nocivos da excessiva ingestão de gordura à sua intrínseca actividade biológica e fisiológica, sobretudo pela acção dos ácidos gordos livres na sinalização de mecanismos inerentes ao sistema imunitário inato (30,31) ou pelo subsequente aumento da sua oxidação orgânica (32).

A relação entre a absorção de gordura e a passagem de LPS ainda não foi completamente esclarecida, tendo vários trabalhos recentes avançado com inúmeras possibilidades. Uma das hipóteses, prende-se com a possibilidade dos ácidos gordos produzirem efeitos nocivos na integridade das tight junctions aumentando assim a permeabilidade intestinal (33). Contudo esta hipótese viria a não ser confirmada, ficando demonstrado do ponto de vista experimental que o transporte dos LPS depende directamente do seu transporte pelas lipoproteínas, no caso os quilomicrons (17). Esta hipótese lipoproteína/endotoxina já teria sido levantada por Rauchhaus et al, parecendo até ao momento a hipótese mais plausível (34).

Estudos recentes demonstraram que o tipo de gordura pode influenciar a endotoxémia, levantando a hipótese de que os ácidos gordos n-3 podem diminuir a resposta inflamatória no intestino, ao mesmo tempo que os ácidos gordos saturados provenientes do óleo de coco aumentam a sua resposta (35). Este resultado referente ao óleo de coco é bastante intrigante, uma vez que os ácidos gordos de cadeia média (presentes no óleo de coco) não são transportados pelos quilomicrons até o fígado e tecido muscular (36), podendo o mecanismo envolvido (pelo menos em porcos) não ser dependente das lipoproteínas.


Tsukumo DM, Carvalho BM, Carvalho-Filho M a, Saad MJ a. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2009 Mar;53(2):139–44.





LPS, obesidade e inflamação

Quando abordamos uma temática tão complexa e multifactorial como a obesidade, é necessário estarmos cientes de que não existem barreiras entre obesidade, diabetes, insulino-resistência, inflamação, esteatose hepática não alcoólica, perturbações no sono, disbiose, aterosclerose etc. Como expressão fenotípica multifactorial, muito provavelmente existirão tantas causas para a obesidade, como pessoas obesas. É nosso propósito nesta breve abordagem, relacionar o microbiota intestinal com os diversos vectores que se ligam à obesidade.

No que toca à insulino-resistência parece evidente de que os níveis de lipopolysaccharide-binding protein (LPB), estão muito relacionados com a diminuição da migração do GLUT-4 até à membrana celular e consequente diminuição da resposta destas células à insulina (37). Esta proteína transportadora de fase aguda com 65 kDa é um dos principais indicadores de inflamação sistémica, ao mesmo tempo que está relacionada de forma proporcional com o aumento do tecido adiposo, inflamação e sensibilidade à insulina (37,38). A evidência parece apontar para uma inegável relação entre inflamação e a obesidade, sendo a inflamação na perspectiva endocrinológica e bioquímica amplamente estudada na génese da obesidade (6,26,27,39).

Os LPS aumentam a inflamação pela codificação de um factor nuclear (NF-κB) sendo este responsável pelo aumento da síntese de mediadores inflamatórios (40). É esta inflamação que por sua vez inibe factores envolvidos na translocação do GLUT-4, como por exemplo o IRS-1, levando à insulino-resistência no adipócito e miócito (40). Por sua vez os níveis elevados de insulina, levam a um aumento da esterificação dos ácidos gordos em triacilgliceróis e subsequente depósito na gota lipídica do adipócito (40). Observando a obesidade e a insulino-resistência desta perspectiva é relativamente fácil compreender a sua forte relação.

No que toca à resposta inata, é bem demonstrado que os LPS têm a capacidade de se ligarem aos Toll-like receptors nomeadamente os TLR2 e TLR4, sendo estes receptores basilares do sistema imunitário inato (41). Os lipopéptidos bacterianos (BLP), os LPS e as flagelinas são reconhecidos respectivamente pelos TLR2, 4 e 5, enquanto os TLR3, 7, 8 e 9 são reconhecedores de ácidos nucléicos microbianos (41). No que toca aos TLR1 e TLR6, estes não operam de forma individual mas sim formando heterodímeros com os TLR2 na discriminação de BLP de 2 ou 3 ácidos gordos (diacil, triacil) (41). A estimulação dos Toll-like receptors é fortemente associada à esteatose hepática não alcoólica, insulino-resistência e aterogénese.

A ligação álcool (etanol) microbiota também parece muito forte. O consumo de álcool durante 10 semanas altera a composição da microbiota intestinal, sugerindo-se que a disbiose poderá ter um importante de papel na endotoxémia induzida pelo etanol (42). Apesar desta forte relação, este estudo efectuado em cobaias (ratos machos, Sprague-Dawley) carece ainda de mais investigação, no sentido de compreender de que forma a disbiose da microbiota contribui para o aparecimento de doença hepática alcoólica (42). A confirmarem-se estes resultados, muito provavelmente surgirão intervenções no microbiota com o objectivo de evitar diversas complicações inerentes ao alcoolismo (42).

Parece existir uma relação dependente da dose, entre os níveis de endotoxinas e o sono. O papel do sistema nervoso central (SNC) na resposta do hospedeiro à infecção e inflamação, assim como a modulação destas respostas pelo eixo hipotálamo/hipófise/adrenal é amplamente conhecido (43). Em animais, a activação dos mecanismos de defesa do hospedeiro aumenta o sono não REM (non-rapid eye movement), levando esta perturbação a alterações no padrão de sono (43).

A esteatose hepática não alcoólica (NAFLD) parece ser um factor determinante na diabetes e comum na obesidade. A associação endotoxémia/frutose parece ser extremamente forte nesta patologia, podendo a associação destas acelerar o aparecimento da NAFLD (44). Uma elevada ingestão de frutose é altamente associada à elevação dos níveis de ácido úrico e subsequente insulino-resistência no fígado, o que por sua vez leva ao aumento da acumulação de triacilgliceróis no hepatócito (45–47). Alguns autores relacionam o consumo excessivo de frutose à obesidade e insulino-resistência, chegando mesmo a comparar o metabolismo hepático da frutose ao do etanol (48,49). Não é de todo surpreendente, que a obesidade e a diabetes, pelos motivos mencionados anteriormente estejam fortemente associada à dieta ocidental, sobretudo pela elevada ingestão de frutose, álcool e alguns alimentos ricos em fracções imunogénicas com capacidade de dissolver a barreira intestinal, aumentando a sua permeabilidade (50).

No que toca a alimentos, e apesar da controvérsia envolvida, parece que a gliadina (glúten) aumenta a permeabilidade paracelular. Esta pode estar envolvida no aumento da inflamação em indivíduos com doença celíaca ou simplesmente sensíveis a esta proteína ergástica (51,52). O sumo de laranja por sua vez, e apesar do seu elevado conteúdo de frutose, parece atenuar a endotoxémia reduzindo a expressão dos TLR’s perante as endotoxinas (53).

 
Tsukumo DM, Carvalho BM, Carvalho-Filho M a, Saad MJ a. Translational research into gut microbiota: new horizons in obesity treatment. Arquivos brasileiros de endocrinologia e metabologia. 2009 Mar;53(2):139–44.


Quanto mais investigamos o MB, mais percebemos a crescente importância que estas bactérias comensais têm no nosso metabolismo e em diversas patologias/disfunções. O seu papel na homeostase é cada vez mais óbvio, e apesar da crescente evidência científica, ainda temos um logo caminho a percorrer. Concordamos, tal como o Prof. Rob Knight, de que esta será provavelmente a área com maior potencial científico e que com certeza iremos ser surpreendidos com trabalho científicos magníficos que irão, em última instância, ajudar a reduzir os 7 metros de ignorância que possuímos em relação ao MB intestinal.





Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal 
Direcção Técnica-Body Temple, Lda



As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.




Bibliografia:


1. Wang Z-K, Yang Y-S. Upper gastrointestinal microbiota and digestive diseases. World journal of gastroenterology : WJG. 2013 Mar 14;19(10):1541–50.


2. Sasaki M, Ogasawara N, Funaki Y, Mizuno M, Iida A, Goto C, et al. Transglucosidase improves the gut microbiota profile of type 2 diabetes mellitus patients: a randomized double-blind, placebo-controlled study. BMC gastroenterology. 2013 May 8;13(1):81.


3. Caricilli AM, Saad MJ a. The Role of Gut Microbiota on Insulin Resistance. Nutrients. 2013 Jan;5(3):829–51.


4. Yan H, Potu R, Lu H, Vezzoni de Almeida V, Stewart T, Ragland D, et al. Dietary fat content and fiber type modulate hind gut microbial community and metabolic markers in the pig. PloS one. 2013 Jan;8(4):e59581.


5. Fasano A. Zonulin and Its Regulation of Intestinal Barrier Function : The Biological Door to Inflammation , Autoimmunity , and Cancer. Physiol Rev. 2011;91:151–75.


6. Lam YY, Mitchell AJ, Holmes AJ, Denyer GS, Gummesson A, Caterson ID, et al. Role of the gut in visceral fat inflammation and metabolic disorders. Obesity (Silver Spring, Md.). 2011 Nov;19(11):2113–20.


7. Murumalla RK, Gunasekaran MK, Padhan JK, Bencharif K, Gence L, Festy F, et al. Fatty acids do not pay the toll: effect of SFA and PUFA on human adipose tissue and mature adipocytes inflammation. Lipids in health and disease. 2012 Jan;11:175.


8. Reichelt K-L, Jensen D. IgA antibodies against gliadin and gluten in multiple sclerosis. Acta neurologica Scandinavica. 2004 Oct;110(4):239–41.


9. Sjolander A, MAgnusson KE LS. Morphological changes of rat small intestine after short-time exposure to concanavalin A or wheat germ agglutinin. cell Struct Funct. 1986;11:285–93.


10. Pusztai A. Dietary lectins are metabolic signals for the gut and modulate immune and hormone functions. European journal of clinical nutrition. 1993;47:691–9.


11. Liener IE, Sharon N GI. The lectins: properties, functions and applications in biology and medicine. Chichester: Academic Press; 1986. p. 527–52.


12. Andersson A, Tengblad S, Karlström B, Kamal-Eldin A, Landberg R, Basu S, et al. Whole-grain foods do not affect insulin sensitivity or markers of lipid peroxidation and inflammation in healthy, moderately overweight subjects. The Journal of nutrition. 2007 Jun;137(6):1401–7.


13. Iablokov V, Sydora BC, Foshaug R, Meddings J, Driedger D, Churchill T, et al. Naturally occurring glycoalkaloids in potatoes aggravate intestinal inflammation in two mouse models of inflammatory bowel disease. Digestive diseases and sciences. 2010 Nov;55(11):3078–85.


14. Moreira APB, Texeira TFS, Ferreira AB, Peluzio MDCG, Alfenas RDCG. Influence of a high-fat diet on gut microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxaemia. The British journal of nutrition. 2012 Sep;108(5):801–9.


15. Ellin R. Biology of endotoxin. Annu Rev Med. 1976;27:127–41.


16. Brun P, Castagliuolo I, Leo VD et al. Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292:G518–G525.


17. Ghoshal S, Witta J, Zhong J, De Villiers W, Eckhardt E. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. Journal of lipid research. 2009 Jan;50(1):90–7.


18. Ravin HA, Rowley D, Jenkins C, Fine J. On the absorption of bacterial endotoxin from the gastro-intestinal tract of the normal and shocked animal. The Journal of Experimental Medicine. The Rockefeller University Press; 1960;112(5):783–92.


19. Brenchley JM. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Retrovirology. BioMed Central; 2006;3(Suppl 1):S98.


20. Nádházi Z, Takáts A, Offenmüller K, Bertók L. Plasma endotoxin level of healthy donors. Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica. 2002;49(1):151–7.


21. Adachi Y, Moore LE, Bradford BU, Gao W, Thurman RG. Antibiotics prevent liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterology. 1995;108(1):218–24.


22. Wellmann W, Fink PC, Benner F, Schmidt FW. Endotoxaemia in active Crohn’s disease. Treatment with whole gut irrigation and 5-aminosalicylic acid. Gut. 1986;27(7):814–20.


23. Caradonna L, Amati L, Magrone T, Pellegrino NM, Jirillo E, Caccavo D. Enteric bacteria, lipopolysaccharides and related cytokines in inflammatory bowel disease: biological and clinical significance. Journal of Endotoxin Research. 2000;6(3):205–14.


24. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. Am Diabetes Assoc; 2007;56(7):1761–72.


25. Erridge C, Attina T, Spickett CM, Webb DJ. A high-fat meal induces low-grade endotoxemia: evidence of a novel mechanism of postprandial inflammation. The American journal of clinical nutrition. 2007 Nov;86(5):1286–92.


26. Greenberg AS, Obin MS. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism. The American Journal of Clinical Nutrition. 2006;83(2):461S–465S.


27. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. Nature Publishing Group; 2006;444(7121):860–7.


28. Van Gaal LF, Mertens IL, De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature. Nature Publishing Group; 2006;444(7121):875–80.


29. Lawrence VJ, Kopelman PG. Medical consequences of obesity. Clinics in Dermatology. Endocrine Soc; 2004;22(6):2583–9.


30. Shi H, Kokoeva M V, Inouye K, Tzameli I, Yin H, Flier JS. TLR4 links innate immunity and fatty acid – induced insulin resistance. Journal of Clinical. American Society for Clinical Investigation; 2006;116(11):3015–25.


31. Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J, Itoh M, Yuan X, Mizuarai S, et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Arteriosclerosis thrombosis and vascular biology. 2007;27(1):84–91.


32. Navab M, Hama SY, Reddy ST, Ng CJ, Van Lenten BJ, Laks H, et al. Oxidized lipids as mediators of coronary heart disease. Current Opinion in Lipidology. 2002;13(4):363–72.


33. Kvietys PR, Specian RD, Grisham MB, Tso P. Jejunal mucosal injury and restitution: role of hydrolytic products of food digestion. JPEN Journal of parenteral and enteral nutrition. 1991;261(4):G384–G391.


34. Rauchhaus M, Coats a J, Anker SD. The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet. 2000 Sep 9;356(9233):930–3.


35. Mani V, Hollis JH, Gabler NK. Dietary oil composition differentially modulates intestinal endotoxin transport and postprandial endotoxemia. Nutrition & metabolism. 2013 Jan;10(1):6.


36. St-Onge M-P, Jones PJH. Physiological effects of medium-chain triglycerides: potential agents in the prevention of obesity. The Journal of nutrition. 2002;132(3):329–32.


37. Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Serino M, Luche E, Waget A, Pardo G, et al. Circulating lipopolysaccharide-binding protein (LBP) as a marker of obesity-related insulin resistance. International journal of obesity (2005). 2012 Nov;36(11):1442–9.


38. Grube BJ, Cochane CG, Ye RD, Green CE, McPhail ME, Ulevitch RJ, et al. Lipopolysaccharide binding protein expression in primary human hepatocytes and HepG2 hepatoma cells. The Journal of Biological Chemistry. 1994;269(11):8477–82.


39. Tanti J-F, Ceppo F, Jager J, Berthou F. Implication of inflammatory signaling pathways in obesity-induced insulin resistance. Frontiers in endocrinology. 2012 Jan;3(January):181.


40. Bastos DHM, Rogero MM. Mecanismos de ação de compostos bioativos dos alimentos no contexto de processos inflamatórios relacionados à obesidade. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(5):646–56.


41. Erridge C. Diet, commensals and the intestine as sources of pathogen-associated molecular patterns in atherosclerosis, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Atherosclerosis. 2011 May;216(1):1–6.


42. Mutlu E, Keshavarzian A, Engen P, Forsyth CB, Sikaroodi M, Gillevet P. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats. Alcoholism, clinical and experimental research. 2009 Oct;33(10):1836–46.


43. Mullington J, Korth C, Hermann DM, Orth A, Galanos C, Holsboer F, et al. Dose-dependent effects of endotoxin on human sleep. American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. 2000 Apr;278(4):R947–55.


44. Thuy S, Ladurner R, Volynets V, Wagner S, Strahl S, Königsrainer A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in humans is associated with increased plasma endotoxin and plasminogen activator inhibitor 1 concentrations and with fructose intake. The Journal of nutrition. 2008 Aug;138(8):1452–5.


45. Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, McCall S, Bruchette JL, Diehl AM, et al. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. J Hepatol. 2008 Jun;48(6):993-9; 2008;48(6):993–9.


46. Ith M, Kreis R, Faeh D, Bortolotti M, Tran C, Boesch C, et al. Fructose overconsumption causes dyslipidemia and ectopic lipid deposition in healthy subjects with and without a family history of. The American journal of clinical nutrition. 2009;89:1760–5.


47. Elliott SS, Keim NL, Stern JS, Teff K, Havel PJ. Fructose, weight gain, and the insulin resistance syndrome. The American journal of clinical nutrition. 2002 Nov;76(5):911–22.


48. Lustig RH. Fructose: It’s “Alcohol Without the Buzz”. Adv Nutr. 2013;4:226–35.


49. Basu S, Yoffe P, Hills N, Lustig RH. The Relationship of Sugar to Population-Level Diabetes Prevalence: An Econometric Analysis of Repeated Cross-Sectional Data. Wagner B, editor. PLoS ONE. 2013 Feb 27;8(2):e57873.


50. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins B a, et al. Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century. The American journal of clinical nutrition. 2005 Feb;81(2):341–54.


51. Silva M a, Jury J, Sanz Y, Wiepjes M, Huang X, Murray J a, et al. Increased bacterial translocation in gluten-sensitive mice is independent of small intestinal paracellular permeability defect. Digestive diseases and sciences. 2012 Jan;57(1):38–47.


52. Clemente MG, De Virgiliis S, Kang JS, Macatagney R, Musu MP, Di Pierro MR, et al. Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier function. Gut. Copyright 2003 by Gut; 2003;52(2):218–23. 


53. Deopurkar R, Ghanim H, Friedman J, Abuaysheh S, Sia CL, Mohanty P, et al. Differential Effects of Cream, Glucose, and Orange Juice on Inflammation, Endotoxin, and the Expression of Toll-Like Receptor-4 and Suppressor of Cytokine Signaling-3. Diabetes Care. American Diabetes Association; 2010;33(5):991–7.

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