quinta-feira, 25 de julho de 2013

Omega-3 e cancro da próstata. DocosahexaPARANOIA sensacionalista?


As pessoas de uma forma geral quando lêem que um estudo científico diz isto ou aquilo, entendem que essa informação está gravada em pedra. É como se a ciência apresentasse verdades absolutas, produzidas por seres infalíveis. Não existem verdades absolutas em ciência (ou em qualquer outra área do conhecimento humano). A ciência é feita por Homens que por terem um canudo (ou mais do que um) e usarem batas brancas giras (ou não), ainda que bem intencionados, também se enganam.



O que distingue as publicações científicas das outras publicações é o suposto peer review (revisão científica/validação por um grupo de especialistas da própria revista). A estes especialistas incumbe-se a tarefa de, se necessário, impedir a publicação de um artigo caso a verdade científica seja deturpada de alguma forma (erros formais, metodológicos, estatísticos etc.). A verdade científica é sobretudo deixar que os dados falem por si, e não que as nossas próprias ideias sejam o fio condutor da experiência que estamos a executar. 
Deve-se partir de factos para teorias e não de teorias para factos.

Quando verifico que as publicações científicas se aproximam de alguma forma da imprensa mais sensacionalista, entro geralmente em pânico. Não porque tenha algo contra a impressa dita sensacionalista, mas porque fazer tal coisa é como tentar passar um pacote quadrado num orifício redondo das mesmas dimensões, ou seja completamente incompatível. É o caso deste estudo (1), cujas conclusões deixaram-me completamente estupefacto. Elas até seriam cómicas se não fossem trágicas.

Sou acusado frequentemente de só escrever para mim próprio, esquecendo por vezes que a grande maioria das pessoas não domina conceitos básicos. Assim decidi fazer pequenas e simples explicações dos conceitos inerentes a este estudo. Note-se porém o seguinte: Em ciência ao contrário do que acontece em política, mudar de ideias é sinal de inteligência. Se algum dia mudar de opinião em relação a este assunto, não me considerem um vira-casaca mas apenas alguém que ficou menos estúpido. Aquilo que aqui vou expor é apenas a minha melhor interpretação dos factos científicos que disponho de momento!

Investigação científica (método científico)

De uma forma geral todos usamos a nossa experiencia pessoal ou relatos de amigos para extrair conhecimento em nutrição e não só. Em investigação científica, porém, utiliza-se o método científico como forma de obter respostas. A investigação geralmente começa com uma pergunta ou um problema, por exemplo: que compostos podem combater a fadiga? Mediante esta questão os cientistas levantam uma hipótese (ou mais) geralmente fundamentada ou por mecanismos fisiológicos ou por outros estudos efectuados. Por exemplo: o bicarbonato reduz a acidez muscular, logo reduz a fadiga. Esta hipótese terá de ser obviamente testada e para tal iremos construir um estudo com esse objectivo.

Se a nossa ideia for estabelecer relação causa-efeito bicarbonato/fadiga, teremos de efectuar um estudo experimental, aleatório, controlado, duplo-cego (se possível) de forma a testar a hipótese. São os famosos RCT’s (randomized controlled trial), estudos de intervenção onde o cientista controla as variáveis, podendo (caso bem feitos) estabelecer relação causa-efeito. O gold standard da investigação são as meta-análises destes RCT´s (desde que não se escolham os estudos para fazer a meta-análise utilizando critérios dúbios). Bom, após efectuado o estudo iremos registar, analisar e interpretar os resultados. Aqui entram várias ferramentas estatísticas (testes t, p, ANOVA etc.) o valor p que geralmente aparece nos estudos é o valor de prova. De uma forma genérica se o valor de prova (p) for < 0,05 podemos dizer que rejeitamos a hipótese nula (h0) e aceitamos a hipótese alternativa (h1). A hipótese nula neste pseudo-estudo do bicarbonato seria: O bicarbonato não influencia a fadiga (h0) (ou seja não faz coisa nenhuma) ou o bicarbonato efectivamente reduz a fadiga (h1). Se após concluído o estudo os resultados fossem de um p<0,05 podíamos aceitar a hipótese alternativa (ou seja o bicarbonato reduz efectivamente a fadiga.. yeah!). 

Aceitando-se a hipótese alternativa teríamos que explicar do ponto de vista bioquímico qual o mecanismo efectivamente responsável por este resultado, aí faríamos um outro estudo (isto se não houvesse já algum) para explicar inequivocamente os processos inerentes. Caso a hipótese nula fosse verificada, teríamos que aceitar de que o bicarbonato não faria coisa nenhuma, e poderíamos continuar à procura de alternativas para a pergunta inicial (estudos observacionais, em modelos animais, in vitro etc.).

Quem lê este estudo que correlaciona os níveis de ómega-3 com o cancro da próstata, provavelmente julga que estamos a falar de um estudo experimental, aleatório, controlado, duplo-cego, em que dividimos 100 homens em dois grupos de 50 indivíduos (um grupo controlo e um grupo de intervenção). Se assim fosse eu estaria sem dúvida preocupado, mas não é de todo isso que temos em mãos. O estudo é meramente observacional, ou seja neste tipo de estudo procuram-se correlações positivas ou negativas entre variáveis, levantando hipóteses, não estabelecendo relação causa-efeito entre as variáveis.

Exemplo prático 1: O leite tem Ca2+, este catião divalente é importante na mineralização óssea (tal como a Vit. D, P etc.). Se os nórdicos bebem mais leite que os orientais e têm mais fracturas, então posso “desconfiar” desta ingestão de Ca2+ a partir do leite. Reparem que levanto a hipótese do Ca2+ poder não ser importante, mas nunca em tempo algum posso dizer que o leite não previne a desmineralização óssea, e ainda menos que o leite aumenta o risco de fracturas. Eu digo que os orientais bebem menos leite logo têm menos fracturas e alguém poderá dizer… nada disso! Eles têm menos fracturas porque são muito mais activos fisicamente que os nórdicos. Esta hipótese Ca2+/fractura teria de ser testada através de estudos de intervenção (experimental), os tais RCT’s. Esses sim poderiam estabelecer relação de causalidade (sim Pedro, eu sei que existem estudos de intervenção :-)). 
Na epidemiologia observacional as variáveis não são estanques, podendo existir sempre confounders que impedem qualquer relação de causalidade entre variáveis. A culpa não é dos epidemiologistas, é sim de quem quer fazer da epidemiologia aquilo que ela não é!

Exemplo prático 2: Se fizer um estudo observacional verifico com facilidade que existe uma correlação positiva entre o ataque de tubarões nas belas praias de Melbourne e o consumo de gelados. Se fosse um individuo com muita “fantasia” diria que o aumenta da glicémia gerado pelo consumo de gelados faz com que o tubarão me detecte com maior facilidade e ataque. A correlação está lá! Temos de impedir o consumo de gelados nas praias…! Provavelmente estão a pensar… este indivíduo é doido (e sou um bocadinho), que estupidez! Nada disso amigos, o que eu fiz foi precisamente o que os senhores deste maravilhoso estudo fizeram, estabeleci uma relação de causalidade a partir de um estudo observacional, correlacionei variáveis! Ao fazer isto deixei escapar o óbvio, a causa para o maior ataque de tubarões é o aumento de temperatura, factor comum ao aumento do consumo de gelados e claro ao aumento de idas à água.

Exemplo prático 3: Os dedos amarelos. Podíamos correlacionar os dedos amarelos a uma maior incidência de cancro de pulmão. É claro que os dedos e a cor nada têm a ver com o cancro, mas sim fumar, que por sua vez leva a ficar com os dedos amarelos. Assim os dedos amarelos não são a causa, mas sim a consequência de um factor, esse sim relacionado à dita doença. É o que penso dos níveis ligeiramente aumentados de n-3 neste estudo que os correlaciona com o cancro da próstata. Os n-3 plasmáticos aumentados poderão ser uma consequência e não uma causa. Em relação a fumar, apenas podemos dizer que fumar aumenta a probabilidade de cancro, e não que causa cancro…

Nos estudos observacionais não se pode pensar que A+B=C, porque C pode muito bem depender de D, E, F… etc.

-Sempre que chove o céu está nublado? (de uma forma geral penso que é seguro responder sim).
-Sempre o que o céu está nublado… chove? Não sou meteorologista… nem preciso ser para responder a isto…



Conceitos gerais nos estudos científicos:
Estudo cego: Um estudo em que os indivíduos estudados não sabem se fazem parte do grupo experimental ou do grupo de controlo.
Grupo de controlo: Um grupo de indivíduos que são o mais próximo possível do grupo experimental (ou de intervenção) excepto na intervenção feita. Idealmente o grupo de controlo recebe um placebo enquanto o grupo experimental recebe o tratamento real.
Correlação: O aumento, diminuição ou alteração de duas variáveis. Se o A aumenta e o B aumenta ou se o A diminui e o B também diminui, diz-se que A e B têm uma correlação positiva. O contrário será uma correlação negativa.
Estudo duplo-cego: Um estudo em que nem os indivíduos analisados nem os investigadores sabem qual é o grupo placebo e qual é o grupo experimental.
Grupo experimental (ou de intervenção): Grupo de indivíduos semelhante em todos os aspectos possíveis ao grupo de controlo, excepto no tratamento. O grupo experimental recebe o tratamento real e não o placebo.
Hipótese: Uma afirmação não provada que tenta explicar a relação entre duas ou mais variáveis.
Peer review: Um processo de revisão, no qual um painel de cientistas avalia rigorosamente um estudo de forma a garantir que o método científico foi seguido.
Placebo: Um composto inerte e inofensivo administrado para simular a administração do composto com acção terapêutica/funcional. Usado frequentemente em estudo experimentais, controlados.
Efeito placebo: Uma mudança que ocorre em resposta à expectativa gerada a um tratamento que se acredita efectivo, mas que na realidade não possui qualquer efeito terapêutico.
Aleatoriedade (randomization): Processo de escolha imparcial dos indivíduos que constituem o grupo experimental e o grupo placebo.
Replicação: Repetir uma experiência conseguindo os mesmo resultados que a experiência anterior.
Sujeitos/indivíduos: Pessoas ou animais que participam num projecto de investigação.
Validade: Ter a qualidade de ser fundamentado em factos ou evidência.
Variáveis: Factores que mudam. Uma variável pode ser dependente (a altura de uma criança depende da sua idade) ou poderá ser independente (a altura de uma criança não depende da cor dos seus olhos). Por vezes ambas as variáveis correlacionam-se com uma terceira (a altura de uma criança e cor dos olhos dependem ambas da genética).





O estudo científico em causa
Após este meu curto devaneio sobre o método científico, resta-me abordar o estudo propriamente dito. Já inúmeros especialistas desmontaram este estudo, pelo que muito do que aqui vou dizer não será necessariamente novidade para vós. Aqui irei compilar as várias falhas deste estudo, já apontadas por vários autores.

1-Neste estudo a variável suplementação não foi incluída (nem de ómega-3 nem de qualquer outro suplemento). Quando os autores escrevem: “We’ve shown once again that use of nutritional supplements may be harmful”, só posso pensar que aterrou uma nave espacial e despejou esta variável out of the blue, para mais uma vez implicar os suplementos alimentares. Apesar de trabalhar para uma empresa de suplementos, e de eu próprio ser crítico em relação a alguns deles, por favor impliquem os suplementos de forma mais discreta. É que isto de despejar variáveis do nada só porque dá jeito, realmente cansa. Note-se que este é um estudo de caso-cohort, ou seja a amostra foi seleccionada a partir do Cancer Prevention Trial 1994-2003. Foi a partir daqui que se correlacionaram variáveis.

2-Este estudo observou os níveis plasmáticos de ácidos gordos de cadeia longa (LCFA) como por exemplo o EPA (ácido eicosapentaenóico) e o DHA (docosahexaenóico). Um pouco de química: eicosa=20, penta=5, en (dupla ligação), óico função do ácido carboxílico (COOH). Um ácido gordo de cadeia longa com 20 carbonos (C) 5 duplas ligações (partilha de 2 pares de e- cada uma, pela remoção de 2H são consideradas insaturações) que possui uma cauda ácida constituída por ácido carboxílico (COOH). Todos os ácidos gordos têm uma “cabeça” metil (CH3) e uma “cauda” ácida (COOH). Quanto contamos carbonos a partir da cabeça metil designamos esses carbonos como ómega (Ω ou n), quando contamos carbonos a partir da cauda designamos de delta (∆). Pode tentar fazer o mesmo a partir do DHA, tendo em mente que docosa=22. Voltando ao estudo… em relação à correlação de ácidos gordos com o cancro da próstata ela só foi encontrada em relação ao DHA (e que correlação fraquinha!). Assim não há correlação entre o EPA ou o ALA (ácido α-linolénico) em relação ao cancro da próstata.




3-Lembram-se de há pouco ter falado de uma nave? Pois é… ela volta a aparecer! É que este estudo demonstrou que os participantes com níveis mais altos de ácidos gordos trans tinham menor risco de cancro da próstata. Afinal os ácidos gordos trans podem ser protectores do cancro da próstata? Estou confuso, se calhar é melhor mandar para o caixote de lixo os estudos que mostram os efeitos nocivos destes ácidos gordos, já agora mando também os que mostram efeitos benéficos do n-3 em relação a vários tipos de cancro…

4-Até aqui, segundo este fantástico estudo, deverei deixar de comer peixe e começar a comer bolos. É precisamente o contrário das recomendações oficiais, mas o que é que essa gente sabe? Faz-me lembrar um outro estudo observacional em que se relacionou o n-3 com maior fadiga, só houve algo que escapou aos investigadores: Quem ingeria mais n-3 eram os pescadores que por acaso tinham uma vida bem mais activa do que a malta citadina que trabalhava na prestação de serviços. É claro que a malta citadina estava menos cansada e ingeria menos n-3, só que esse menor cansaço devia-se à menor actividade física e nada tinha a ver com o n-3…

5-Em relação ao DHA existe alguma evidência (2), diga-se in vitro, que este pode levar a apoptose (morte celular programada) de alguns tipos de células cancerígenas do cancro da próstata (PC3 e DU145 estas células são mutantes no p53). Outro estudo (3), também in vitro mostra que o DHA reduz a resistência de células do carcinoma pulmonar a um agente quimioterápico a cisplatina (células GLC4-CP, células especialmente resistentes a este agente). Ok… vão dizer é in vitro, não tem muita validade… é verdade mas ao menos existe um mecanismo identificado. Qual é mesmo o mecanismo de carcinogénese entre o DHA e o cancro da próstata?

6-É verdade que os níveis de DHA aumentam com a ingestão de suplementos ou alimentos ricos neste ácido gordo. Contudo, segundo Denise Minger, eles também aumentam numa dieta low fat… Será que alguém verificou se realmente esta gente ingeriu mais peixe do que o normal…?

7-Os valores apresentados estão em % e não em valores absolutos (e que jeito que isto dá, já vamos ver porquê) … Qual o motivo para isto? Segundo o Dr. Chin Kuang Chow (4) “When fatty acid composition is expressed as the percentage of total, rather than as actual content or concentration (eg, μg, mg, or μmol/mL or dl plasma), it artificially narrows the range and distribution of fatty acid values. This can obscure the true difference and/or create false differences of the data obtained. Therefore, it is not surprising that the risk of prostate cancer was found to be inversely associated with one fatty acid, while positively associated with others from the same study” e mais “Expressing plasma phospholipid fatty acid composition as a percentage of the total is meaningful only when the total fatty acid content is identical for all subjects”. Esta estratégia de usar valores em % e não em [] para manipular as diferenças entre ácidos gordos já nem é nova, já em 2008 isto foi feito (5). Menos 2 valores por falta de originalidade para estes senhores...

8-Se o consumo de n-3 aumenta o risco de cancro da próstata então os países nórdicos e o Japão deveriam ter níveis elevados desta patologia. Tal não se verifica. Os países que consumem por sua vez menos n-3 deveriam ter um factor protector deste cancro, será que é verdade?

9-Outras correlações engraçadas neste estudo: no baseline n=2273, os não fumadores tiveram cancro da próstata mais agressivo (high-grade), assim como os que não ingerem bebidas alcoólicas e os que bebem apenas uma bebida por dia, maior incidência deste tipo de cancro. Se levássemos a sério este estudo, começaríamos a fumar e a beber mais! Are you serious?!

10-A diferença nos níveis de ácidos gordos n-3 foi de apenas 4,66% no grupo combinado de cancro Vs 4,48% no grupo de controlo. A diferença em que os investigadores basearam os resultados foi de 0.2%. Esta diferença, segundo este estudo, leva a um aumento de 71% neste cancro. Uma diferença tão pequena pode ser conseguida com uma sandes de atum.

Não irei abordar os benefícios da ingestão de n-3 e da sua suplementação. A evidência é bastante grande e sinceramente não iria dizer nada de novo. Cabe-lhe a si decidir se deve ou não levar este estudo a sério. Limitei-me a apresentar os argumentos que eu (e outros) usaram para não dar credibilidade a esta publicação.

Deixo uma sugestão a estes autores, já agora pesquisem a relação n-3/cancro da próstata em mulheres :-) Com esta abordagem provavelmente encontravam algo…

Quando vejo estes estudos e algumas pessoas a considera-los como verdade absoluta apetece-me sempre adaptar as palavras de um imortal artista português:
“Estudos há muitos…”


Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda





As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.




Bibliografia
1.           Brasky TM, Darke AK, Song X, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM, et al. Plasma Phospholipid Fatty Acids and Prostate Cancer Risk in the SELECT Trial. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 2013 Jul 10;1–10.
2.           Shin S, Jing K, Jeong S, Kim N, Song K-S, Heo J-Y, et al. The omega-3 polyunsaturated fatty acid DHA induces simultaneous apoptosis and autophagy via mitochondrial ROS-mediated Akt-mTOR signaling in prostate cancer cells expressing mutant p53. BioMed research international. 2013 Jan;2013:568671.
3.           Timmer-Bosscha H, Hospers G a, Meijer C, Mulder NH, Muskiet F a, Martini I a, et al. Influence of docosahexaenoic acid on cisplatin resistance in a human small cell lung carcinoma cell line. Journal of the National Cancer Institute. 1989 Jul 19;81(14):1069–75.
4.           Chow CK. Fatty acid composition of plasma phospholipids and risk of prostate cancer. The American journal of clinical nutrition. 2009 Jun 1;89(6):1946; author reply 1946–7.
5.           Crowe FL, Allen NE, Appleby PN, Overvad K, Aardestrup I V, Johnsen NF, et al. Fatty acid composition of plasma phospholipids and risk of prostate cancer in a case-control analysis nested within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Am J Clin Nutr. 2008 Nov 1;88(5):1353–63.


2 comentários:

  1. Oi Filipe, bom dia! Eu ouvi uma pessoa dizer há aprox. 2 meses sobre o tratamento do câncer com bicabornato nos países nórdicos. É uma pessoa informada eu eu acreditei pois faz muito sentido. Vc sabe algo sobre este assunto? Ficaria feliz se pudesse compartilhar comigo alguma info sobre isto. Achei o seu artigo muito bom. PARABÉNS! Flávia de Oliveira Rocha.

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  2. Olá Flávia, muito obrigado pelo seu gentil comentário. Efectivamente existe alguma evidência em modelos animais e in vitro de que o bicarbonato de sódio e o ácido desidroascórbico podem efectivamente actuar em alguns cancros particularmente agressivos. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23916956 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23686189
    Contudo deveremos ter sempre muita cautela pois as concentrações obtidas in vitro e em cobaias são de forma geral bastante elevadas, por vezes impraticáveis em humanos. Não conheço estudos em humanos em que a administração oral de bicarbonato possa ter efeitos positivos no cancro (também não fui procurar!). Nos cuidados paliativos efectivamente conheço o tratamento concomitante de dimetil sulfóxido com o bicarbonato de sódio mas por via intravenosa... http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21936635 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21426213 Mas lá está... mais relacionado com cancros em fase terminal e na vertente dos cuidados paliativos.
    Tenha sempre em atenção que eu não sou especialista em cancro, por isso os meus comentários valem o que valem...
    Assim que tiver um pouco de tempo escrevo um artigo sobre o bicarbonato no exercício e seguramente já terei mais informação para partilhar. Espero ter ajudado. Obrigado.

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