quinta-feira, 29 de agosto de 2013

Cap. II - Biossíntese da testosterona

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Neste artigo abordarei os processos inerentes à síntese de testosterona endógena (no organismo)

Aviso: Contém vestígios de Bioquímica, se for alérgico ou intolerante por favor não leia :-)










Os níveis de testosterona surgem particularmente aumentados em 3 momentos da vida: durante o primeiro trimestre da vida intra-uterina (de forma transitória e coincidente com a diferenciação do tracto genital), durante os primeiros meses de vida (esta subida de androgénios no período perinatal ainda não foi devidamente explicada) e de forma contínua após a puberdade de forma a acentuar a virilização e as características sexuais masculinas (1).



Mecanismo de feedback do controlo da testosterona
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As mudanças somáticas bruscas durante a puberdade masculina, são a consequência de um aumento de produção de testosterona testicular que chega a ser 30 vezes superior ao período pré-puberdade (2).


A testosterona circula ligada a proteínas plasmáticas que impedem a sua livre interacção com os receptores: a albumina e a sex hormone-binding globulin (SHBG). Apenas uma pequena fracção da testosterona total se encontra sob a forma livre, ou seja disponível para interagir com o receptor (2). Níveis elevados da SHBG podem correlacionar-se com níveis menores de testosterona livre e consequente menor actividade da mesma no receptor. Enfatizo a SHBG por ser uma proteína plasmática muito específica para os androgénios, algo que já não se verifica em relação à albumina (1,2).


A relação da testosterona com as suas proteínas transportadoras
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Perspectiva bioquímica da relação SHBG/testosterona
Nature Reviews Cancer 134-45 (October 2001)

Quando os homens atingem a meia-idade verificam-se aumentos significativos dos níveis de gonadotrofinas e da sex hormone-binding globulin (SHBG) (3,4). Existem algumas evidências de que os homens que se mantêm em excelente condição de saúde podem adiar estas alterações até uma idade mais avançada (5,6).

Por sua vez, as doenças crónicas (4,7) e a maior prevalência da obesidade (8,9) aceleram o aumento das gonadotrofinas e de SHBG. Sabemos nos dias que passam, que a acumulação de estados patológicos crónicos interfere com a regulação do eixo hipotálamo/hipófise/testículo(10–13), levando à disfunção testicular (14–16) e mesmo à aterosclerose dos vasos testiculares (17). Todos estes factores, claramente mais comuns na senescência, levam a níveis reduzidos de testosterona com o avançar da idade (18,19).



O eixo hipotálamo/hipófise/testículo
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Após a puberdade, mais de 95% da testosterona circulante é derivada da secreção testicular, sendo os restantes 5% oriundos da conversão extragonadal de precursores com actividade androgénica relativamente fraca, como por exemplo a dehidroepiandrosterona e a androstenediona. Estes androgénios de baixa potencia, maioritariamente oriundos do córtex supra-renal, representam uma importante fonte de precursores para a conversão de esteróides sexuais bioactivos em tecidos extragonadais, como por exemplo o fígado, rim, músculo e tecido adiposo. 

Estrutura da dehidroepiandrosterona (DHEA)



Estrutura da androstenediona


Nas mulheres os androgénios supra-renais são a principal fonte destas hormonas, contudo nos homens a sua representatividade androgénica é negligenciável (20), sendo a sua acção no cancro da próstata sensível aos androgénios, mínima (21). No que diz respeito à administração exógena de dehidroepiandrosterona (DHEA) em doses de 50 mg/dia por via oral, a evidência científica mostra que não é eficaz como terapia de substituição dos androgénios em mulheres (22), podendo ao invés aumentar os níveis de estradiol nos homens (23,24). De acordo com testes utilizando isótopos, a produção de testosterona ronda os 3-10 mg/dia (25,26), com uma taxa de conversão de aproximadamente 4% em dihidrotestosterona (DHT) (26,27) e 0.2% em estradiol (28).

Em termos de produção de testosterona, todos os esteróides são sintetizados a partir do colesterol. O colesterol para esta síntese pode ser obtido de novo a partir do acetato, mas também pode ser oriundo das lipoproteínas plasmáticas ou mesmo de colesterol pré-formado intracelular (29). Nas células de Leydig, a fracção de colesterol oriundo das lipoproteínas parece, todavia, ser a mais importante (30). 

A biossíntese da testosterona a partir do colesterol depende de dois complexos multifuncionais do citocromo P-450, que implicam hidroxilações e clivagem da cadeia lateral do colesterol, primariamente na membrana interna da mitocôndria (31). As clivagens ocorrem por acção do CYP1711A1 ou P-450scc que levam à hidroxilação do carbono 20 e 22 (C20 e C22) assim como à actividade das liases nos mesmos carbonos (31). As hidroxilações e clivagens continuam a ocorrer de forma sucessiva até à formação da testosterona (não vou explicar todos os passos bioquímicos, porque se ainda não adormeceu, seguramente o faria). 

Sabemos actualmente, que o principal passo limitante à síntese de testosterona é a inibição do transporte de colesterol até à membrana interna da mitocôndria, por uma fosfoproteína de 30 kDa específica, a StAR (steroidogenic acute regulatory protein) (2,31). Esta proteína e os enzimas já mencionados anteriormente (os CYP’s) são todos estimulados pela hormona luteinizante (LH) (2,31). Para resumir a conversa bioquímica já abordada anteriormente a transformação do colesterol em testosterona envolve 5 passos enzimáticos: clivagem da cadeia lateral pelo CYP11A1; acção da 3-β-hidroxisteróide desidrogenase 2 (3-β-HSD2); acção da 17-α-hidroxilase (CYP17); acção da 17,20-liase (CYP17) e da acção da 17-β-hidroxisteróide desidrogenase 3 (17-β-HSD3) (2,31). A clivagem ocorre na mitocôndria e forma pregnenolona, os restantes 4 passos enzimáticos ocorrem nos microssomas (2). 

Representação simplificada da síntese de testosterona
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Apesar de a testosterona ser o principal produto da secreção testicular, também são secretados alguns precursores, assim como pequenas quantidades de dihidrotestoterona (DHT) e estradiol no testículo (2). Devido às elevadas concentrações do enzima 5-α-reductase em alguns tecidos-alvo (por exemplo próstata), a conversão da testosterona em DHT é naturalmente mais elevada nesses locais (2,31). 

O mesmo se aplica à conversão da testosterona em estradiol no tecido adiposo pela acção do enzima aromatase (CYP19) (2). No caso da acção da 5-α-reductase, ela remove a dupla ligação do C4-C5 levando à natural hidrogenação do local (cumprindo as 4 ligações do carbono-» tetravalência) (32). Como são adicionados 2 hidrogénios, a testosterona passa a ser dihidrotestosterona (32). No caso da aromatização são adicionadas duplas ligações ao anel A, sendo removida a dupla ligação do grupo carbonilo (levando à formação do grupo hidroxilo -»OH) no C3 e do grupo metilo no C19 (32). 


Conversão da testosterona em estradiol



Conversão da testosterona em dihidrotestosterona (DHT)


Estima-se que estão presentes cerca de 25 mg de testosterona no testículo, o que vai levar a um turnover que poderá oscilar entre os 5 a 10 mg de secreção diária (2,33). Em termos de concentração sérica de testosterona, os valores normais para o sexo masculino, rondam os 300-1200 ng/dL de testosterona total e os 9-30 ng/dL para a testosterona livre (34). No sexo feminino 20-80 ng/dL de testosterona total e os 0.3-1.9 ng/dL de testosterona livre (34).

No que diz respeito à elevação dos níveis de testosterona com suplementos alimentares, o ácido D-aspártico parece a melhor possibilidade (35), ainda que um trabalho não publicado dos Professores Darryn S. Willoughby e Brian Leutholtz pareça por em causa estes resultados (já tive acesso ao trabalho e parece ser muito interessante).


Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda




As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.



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