sábado, 31 de agosto de 2013

Cap. III – O transporte da testosterona




De que forma chega a testosterona às nossas células? Aqui encontrará uma breve abordagem desta temática.

AvisoContém vestígios de Biologia Molecular e Bioquímica. Não deverá ser lido por intolerantes ou alérgicos.





A testosterona circula no sangue em concentrações superiores à sua solubilidade aquosa, pela sua ligação a proteínas plasmáticas. A mais importante é a sex hormone binding globulin (SHBG), uma proteína com elevada afinidade aos androgénios mas com baixa capacidade de transporte. Outras proteínas de menor afinidade incluem: a albumina, a corticosteroid binding globulin (1) e a α 1-acid glycoprotein (2). 


Testosterona em circulação, livre e ligada


A testosterona liga-se avidamente à SHBG circulante, um homodímero composto por duas subunidades glicoproteicas, cada uma com 373 aminoácidos. A SHBG possui 3 locais de glicosilação, 2 com ligandos de nitrogénio (N) e 1 com ligando de oxigénio (O), contendo apenas um local com elevada afinidade ao esteróide (3).

(A) Estrutura da SHBG (B) Zona de ligação ao androgénio (C) estrutura geral de um androgénio



Pensa-se que a maior ou menor afinidade da SHBG com a testosterona, poderá ser fruto de um polimorfismo genético (4), não se mostrando contudo esta afinidade alterada nas doenças hepáticas (5). O facto das doenças crónicas poderem influenciar esta afinidade ou mesmo a gravidez, permanece até ao momento pouco claro. Como produto da secreção hepática, a SHBG é particularmente influenciada pelos efeitos da 1ª passagem de vários fármacos orais, dos quais se incluem os esteróides sexuais.

As concentrações de SHBG (e de testosterona) circulantes encontram-se particularmente diminuídas (androgénios, glucocorticóides) ou aumentadas (estrogénios, tiroxina) pela concentração suprafisiológica de androgénios no fígado, oriunda da sua administração per os ou parentérica. Curiosamente a produção endógena de esteróides ou a sua administração por via parentérica (por exemplo transdérmica), em doses que visam manter os níveis fisiológicos normais, não mostra qualquer efeito deletério na SHBG. 

Exemplos dos vários tipos de testosterona e forma de aplicação clínica. A testosterona apenas deverá ser aplicada por indicação médica, como terapia de substituição ou em situações particulares.


Continuação da tabela anterior.


Outros factores que podem aumentar as concentrações de SHBG são as doenças hepáticas ou a deficiência em androgénios. O contrário verifica-se em relação à obesidade, estados catabólicos (3) e deficiência de produção por factores genéticos (raramente), que geralmente levam à sua diminuição (6).

Em condições fisiológicas normais 60 a 70% da testosterona está ligada à SHBG, ficando a quantidade remanescente ligada a outras proteínas com menor afinidade, mas de maior capacidade (albumina, α 1-acid glycoprotein, corticosteroid binding protein). Estima-se que 1 a 2% da testosterona se encontre em forma livre, ou seja não ligada a proteínas transportadoras. A transferência de esteróides hidrofóbicos para os tecidos, parece depender do coeficiente físico-químico entre a proteína transportadora, o fluido extracelular hidrofílico e as membranas plasmáticas celulares (lipofílicas). 

Do ponto de vista bioquímico, teorizou-se que a testosterona livre (não ligada a proteínas plasmáticas) é a mais activa do ponto de vista biológico (7–9). Por sua vez a testosterona ligada a proteínas plasmáticas é menos acessível apesar de recrutável, estando a maioria ligada à SHBG (funciona como um reservatório inactivo). Uma vez que a testosterona livre tem também maior afinidade para locais de inactivação, aumentando o metabolismo degradativo, ela é também mais rapidamente eliminada e inactivada. 


SHBG e permeabilidade à membrana celular.


Assim esta hipótese da maior actividade, esmorece pela maior degradação da hormona. Outra questão interessante prende-se com o facto de a SHBG não ser biologicamente inerte, podendo pelo contrário activar o transporte da testosterona a partir de receptores membranares específicos, e sinalizar mecanismos de uptake a partir da via da proteína G e do cAMP (10–14). 

Estes mecanismos incluem o receptor de megalina, um receptor endocítico, multi-valente com características de uma lipoproteína de baixa densidade que se localiza na superfície da membrana celular. Este receptor media o uptake por endocitose da testosterona ligada à SHBG (15,16), podendo influenciar a acção dos androgénios nos tecidos (17,18). 

A relevância clínica da relação da testosterona livre com as diversas fracções ligadas, permanece até ao momento pouco clara.




Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda



As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.



Imagens: Web 

Bibliografia:
1. DUNN JF, NISULA BC, RODBARD D. Transport of Steroid Hormones: Binding of 21 Endogenous Steroids to Both Testosterone-Binding Globulin and Corticosteroid-Binding Globulin in Human Plasma. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1981 Jul 1;53(1):58–68.

2. Fournier T, Medjoubi-N N, Porquet D. Alpha-1-acid glycoprotein. Biochimica et biophysica acta. 2000 Oct 18;1482(1-2):157–71.

3. Hammond GL, Wu T-S, Simard M. Evolving utility of sex hormone-binding globulin measurements in clinical medicine. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. 2012 Jun;19(3):183–9. 

4. Ohlsson C, Wallaschofski H, Lunetta KL, Stolk L, Perry JRB, Koster A, et al. Genetic determinants of serum testosterone concentrations in men. PLoS genetics. 2011 Oct;7(10):e1002313.

5. Luppa PB, Thaler M, Schulte-Frohlinde E, Schreiegg A, Huber U, Metzger J. Unchanged androgen-binding properties of sex hormone-binding globulin in male patients with liver cirrhosis. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC. 2006 Jan;44(8):967–73.

6. Hogeveen KN, Cousin P, Pugeat M, Dewailly D, Soudan B, Hammond GL. Human sex hormone-binding globulin variants associated with hyperandrogenism and ovarian dysfunction. The Journal of clinical investigation. 2002 Apr;109(7):973–81.

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10. Queipo G, Deas M, Arranz C, Cariño C, González R, Larrea F. Sex hormone-binding globulin stimulates chorionic gonadotrophin secretion from human cytotrophoblasts in culture. Human reproduction (Oxford, England). 1998 May;13(5):1368–73. 

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17. Poole CN, Roberts MD, Dalbo VJ, Sunderland KL, Kerksick CM. Megalin and androgen receptor gene expression in young and old human skeletal muscle before and after three sequential exercise bouts. Journal of strength and conditioning research / National Strength & Conditioning Association. 2011 Mar;25(2):309–17. 

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