sábado, 14 de setembro de 2013

Cap. V - O receptor androgénico




Em bioquímica o mecanismo chave-fechadura tem especial relevo. Quando falamos da testosterona enquanto molécula, falamos da chave. Quer ficar a saber um pouco mais sobre a fechadura, ou seja o receptor androgénico?

Aviso: presença relevante de genética, assim como de alguns vestígios de endocrinologia molecular. Não deverá ser lido por pessoas sensíveis.

 


O receptor androgénico (AR) é absolutamente fundamental na diferenciação/maturação sexual, que leva em última instância ao desenvolvimento de testículos funcionais para a produção de esperma e testosterona. Estes por sua vez, são a base da fertilidade humana.

O receptor androgénico é produzido por um único gene localizado no cromossoma X (Xq11-12), sendo constituído por 919 aminoácidos (1). O receptor androgénico faz parte da superfamília dos receptores nucleares (2), que inclui 5 tipos de receptores de esteróides nos mamíferos, com afinidade aos: androgénios, estrogénios, progesterona, mineralocorticóides e glucocorticóides.

Estrutura do receptor androgénico, note-se a presença de diversas hélices-α




Nesta família também se incluem os receptores das hormonas da tiróide, ácido retinóico, vitamina D assim como receptores onde o ligando ainda não foi identificado (receptores órfãos) (3). A expressão do AR não está de forma alguma confinada aos tecidos reprodutivos. A sua presença é ubíqua, sendo a sua expressão e sensibilidade em tecidos não reprodutivos muito variável. 

O gene do AR tem 8 exões que especificam uma proteína de 919 aminoácidos, sendo esta a estrutura característica dos receptores esteróides nos mamíferos. Possui um domínio N-terminal (NTD) que específica um local de transactivação funcional (exão-1), uma região intermédia específica ao domínio da ligação ao DNA (DBD) que consiste em dois dedos de zinco (exão-2 e 3) separados por uma “dobra” do domínio C-terminal que é específico à região de ligação do esteróide (exões-4 a 8). 

Receptor androgénico - Exões e proteína final


O NTD (exão 1) é relativamente longo representando 535 dos 919 aminoácidos que representam a totalidade do AR. O exão-1 tem uma sequência menos conservadora se compararmos com outros receptores da mesma natureza, permitindo a partir da sua estrutura terciária um domínio de transactivação (AF-1), que interage com proteínas co-reguladoras do AR levando à activação de genes específicos (4). 

A sua estrutura, naturalmente desordenada (5), contém 3 sequências com repetições homopoliméricas (referentes à glutamina, glicina e prolina). Destas sequências, parece que o polimorfismo CAG (um dos tripletos que codifica a glutamina) é o mais importante (6). Em relação à glicina (~24 resíduos) e à prolina (~9 resíduos), parece que os respectivos polimorfismos têm pequena relevância patofisiológica de forma isolada. Contudo desequilíbrios entre os polimorfismos da glicina e da glutamina (em termos proporcionais) requerem alguma atenção (7). 


O polimorfismo CAG e os níveis de HDLc (23)

Entre indivíduos saudáveis, o polimorfismo CAG tem alelos com comprimentos que variam entre 5 e 35 (em média 21), parecendo que o comprimento da repetição da glutamina é inversamente proporcional à eficiência de transcrição do AR. Muito provavelmente a maior ou menor proximidade do polimorfismo CAG na sequência, dita as diferentes sensibilidades encontradas entre indivíduos no que concerne aos androgénios (7). Assim teoriza-se que quanto mais próximos estiverem os tripletos CAG, maior eficiência de transcrição terá o AR.

Apesar de alguns autores desvalorizarem esta variante genética, esta alteração na sensibilidade parece influenciar (ainda que de forma modesta), as respostas fisiológicas à testosterona endógena no que diz respeito ao tamanho da próstata (8) e eritropoiese (9).

Muitos estudos ligam este polimorfismo poliglutamínico, a diversas doenças que se pensam dependentes dos androgénios (vários tipos de cancro em homens e mulheres, etc.)(6,10,11) e até perturbações personalidade (6). Contudo, como é típico em muitos destes estudos genéticos de associação em grande escala (12), existem erros metodológicos, sobretudo no recrutamento e participação dos indivíduos, assim como algum parcialismo nos testes de hipóteses que claramente pendem para associações “forçadas”. 

Isto obviamente não invalida as elongações patológicas do tripleto CAG (acima de 37), bem demonstradas em diversos estudos no que concerne a doenças referentes aos neurónios motores (13) e outras patologias neurodegenerativas (14). Apesar deste elongamento do polimorfismo CAG determinar alguma resistência ligeira aos androgénios, estes homens de uma forma genérica têm função reprodutiva normal, fertilidade e virilização até tal ser diagnosticado geralmente pela meia-idade (15).




A elongação patológica do polimorfismo CAG na doença Huntington.


Contudo a grande maioria das doenças neuromotoras ligadas ao AR não são por perda de função, mas sim por ganho de função (16). Existem algumas evidências (em ratos transgénicos), de que a castração por agonistas da GnRH pode diminuir a progressão destas neuropatias (16), e até que a administração genética (17) e farmacológica (18) de IGF-1 possa ter o mesmo efeito. Apesar destes estudos em ratos serem promissores, a administração de leuprolida (um análogo da GnRH), não mostrou melhorias em determinados parâmetros como por exemplo a deglutição, em doentes com estas neuropatias (19). 

Resta aguardar o curso normal de outros ensaios clínicos, que provavelmente surgirão com hipóteses alternativas ao tratamento destas patologias (20).

O AR tem uma localização predominantemente nuclear nas células-alvo dos androgénios, independentemente da sua relação com os ligandos. Outros receptores dos esteróides não apresentam esta característica, variando a sua localização entre o citoplasma e o núcleo, quando não ligados.

A ligação do androgénio ao receptor leva a uma alteração de conformação do receptor, que se concretiza pela sua dimerização, facilitando esta a ligação do complexo androgénio-receptor a um segmento específico do DNA. Este segmento é conhecido como a região promotora dos gene(s) alvo inerentes aos androgénios. Neste processo, também estão envolvidas as proteínas de choque térmico (HSP) 70 e 90 que são um chaperone molecular para o AR não ligado.


A bioquímica inerente à acção do AR.
 Note-se a importância das proteínas de choque térmico (HSP) no receptor.


De uma forma mais simples, o complexo receptor-androgénio actua como um factor promotor da transcrição de genes específicos, responsáveis em última instância pelas suas propriedades fisiológicas. 
A parte mais interessante das propriedades de activação do complexo receptor-androgénio, é que esta depende de um grande número de co-reguladores, cuja localização e modulação é em grande parte desconhecida (21,22).



Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda



As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.



Imagens: Web


Bibliografia:

1. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, El-Awady MK, Wilson EM, French FS. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocrine reviews. 1995 Jun;16(3):271–321.

2. Gronemeyer H, Gustafsson J-A, Laudet V. Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily. Nature reviews. Drug discovery. 2004 Nov;3(11):950–64.

3. Shi Y. Orphan nuclear receptors in drug discovery. Drug discovery today. 2007 Jun;12(11-12):440–5.

4. Adachi M, Takayanagi R, Tomura A, Imasaki K, Kato S, Goto K, et al. Androgen-insensitivity syndrome as a possible coactivator disease. The New England journal of medicine. 2000 Sep 21;343(12):856–62.

5. McEwan IJ, Lavery D, Fischer K, Watt K. Natural disordered sequences in the amino terminal domain of nuclear receptors: lessons from the androgen and glucocorticoid receptors. Nuclear Receptor Signaling. 2007 Jan;4:e001.

6. Rajender S, Singh L, Thangaraj K. Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene. Asian journal of andrology. 2007 Mar;9(2):147–79.

7. Zitzmann M, Nieschlag E. The CAG repeat polymorphism within the androgen receptor gene and maleness. International journal of andrology. 2003 Apr;26(2):76–83.

8. Zitzmann M, Depenbusch M, Gromoll J, Nieschlag E. Prostate volume and growth in testosterone-substituted hypogonadal men are dependent on the CAG repeat polymorphism of the androgen receptor gene: a longitudinal pharmacogenetic study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2003 May;88(5):2049–54.

9. Zitzmann M, Nieschlag E. Androgen receptor gene CAG repeat length and body mass index modulate the safety of long-term intramuscular testosterone undecanoate therapy in hypogonadal men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007 Oct;92(10):3844–53.

10. Zeegers, M.P., Kiemeney L.A., Nieder A.M. OH. How strong is the association between CAG and GGN repeat length polymorphisms in the androgen receptor gene and prostate cancer risk? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(11 pt 1):1765–71.

11. Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK. Male infertility and variation in CAG repeat length in the androgen receptor gene: a meta-analysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007 Nov;92(11):4319–26.

12. Ioannidis, J.P., Ntzani, E.E., Trikalinos, T.A., Contopoulos-Ioannidis DG. Replication validity of genetic association studies. Nat Genet. 2001;29(3):306–9.

13. Palazzolo I, Gliozzi A, Rusmini P, Sau D, Crippa V, Simonini F, et al. The role of the polyglutamine tract in androgen receptor. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2008 Feb;108(3-5):245–53.

14. Thomas PS, Fraley GS, Damian V, Damien V, Woodke LB, Zapata F, et al. Loss of endogenous androgen receptor protein accelerates motor neuron degeneration and accentuates androgen insensitivity in a mouse model of X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Human molecular genetics. 2006 Jul 15;15(14):2225–38.

15. Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, et al. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain : a journal of neurology. 2006 Jun;129(Pt 6):1446–55.

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21. Heinlein CA, Chang C. Androgen receptor (AR) coregulators: an overview. Endocrine reviews. 2002 Apr;23(2):175–200.

22. Smith CL, O’Malley BW. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators. Endocrine reviews. 2004 Feb;25(1):45–71.

23. Zitzmann M, Brune M, Kornmann B, Gromoll J, von Eckardstein S, von Eckardstein A, et al. The CAG repeat polymorphism in the AR gene affects high density lipoprotein cholesterol and arterial vasoreactivity. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001 Oct;86(10):4867–73.

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