domingo, 13 de outubro de 2013

2,4-dinitrofenol (DNP) – Não é um suplemento alimentar!



É com grande preocupação que tenho assistido à crescente utilização deste composto por parte de culturistas e atletas recreativos. Tenho recebido muitos emails com questões inerentes à eficácia e segurança desta substância. Este composto fenólico não é um suplemento, nem sequer um fármaco aprovado para uso humano. Quer saber mesmo do que estamos a falar?

  


Quando olhamos para a estrutura deste composto químico, a sua simplicidade quase torna inacreditável a quantidade de problemas inerentes à sua utilização. Estamos a falar de um anel aromático de 6 carbonos (benzeno) com grupos NO2 nos respectivos carbonos 2 e 4 e ainda um grupo hidroxilo (OH). Parece bastante simples, certo? Contudo em química fisiológica um composto simples não é necessariamente um composto inócuo. No caso do DNP, inocuidade é o que parece haver menos…

Antes de avançar para um breve abordagem do DNP, permitam-me aqui esclarecer o seguinte:

Não me importo de responder a emails com perguntas sobre qualquer composto seja ele de origem farmacológica ou apenas um suplemento alimentar. Note-se porém que quando dou a minha opinião, as pessoas têm duas hipóteses: ignoram ou seguem o meu conselho. Se não querem seguir o meu conselho, tudo bem, ignorem simplesmente o que digo. Não ficarei minimamente chateado que o façam, afinal é o vosso corpo e não o meu. O que me chateia é que argumentem com sites e outras fontes muitas vezes pouco fidedignas, na tentativa de mudarem a minha opinião. Se procuram a minha “bênção” para fazerem parvoíces escusam enviar emails, pois não sou padre (com todo o respeito que tenho pela religião). É claro que este “puxão de orelhas” irá despoletar ainda mais emails nesse sentido, no entanto fica aqui o esclarecimento/desabafo.


Voltando ao 2,4-dinitrofenol (DNP)…

Corre um boato que vários preparadores “Gurus” do mundo do culturismo profissional, utilizam este composto como arma secreta para obterem atletas verdadeiramente definidos. Não sei se usam ou não, mas mesmo que o façam estes indivíduos têm anos se não décadas de experiencia na utilização desta substância e outras semelhantes. Não que isto lhes confira qualquer tipo de competência técnica para trabalhar com esta (ou outras substâncias), dá-lhes contudo uma base empírica/prática bastante mais forte do que uma pessoa comum.

O único ser que pode na minha perspectiva aspirar a considerar-se "Guru" é o Canguru, e muito provavelmente será apenas para os amigos. Não existem "Gurus" no Bodybuilding (e muito provavelmente também não existirão noutras áreas). É apenas a minha opinião...


A história explosiva do DNP...

É reconhecido que o uso de DNP (C6H4N2O5) leva à redução drástica do peso corporal, ao mesmo tempo que provoca uma extensa lista de efeitos colaterais (1). Pelo que se sabe a primeira morte causada por exposição acidental a este composto aconteceu em 1918 (2). 

O DNP começou a ser fabricado pelos franceses na produção de munições durante a Primeira Guerra Mundial, precisamente pelas suas características explosivas (3,4). Como já disse anteriormente, nesta altura pouco se saberia sobre os efeitos deste composto na perda de peso. Foi apenas em 1933 na Universidade de Stanford que se viriam a confirmar estes potentes efeitos (5). 

Uma vez ouvi um destes "Gurus" (refiro-me aos que não são mamíferos marsupiais) dizer: o DNP é uma bomba! Só faltou acrescentar: "já foi literalmente explosivo e ainda é nas condições certas!"

O composto foi imediatamente colocado à venda com o objectivo de ajudar em dietas de emagrecimento, não estando sequer sujeito a receita médica. É óbvio que o DNP tem a capacidade de aumentar a taxa metabólica basal (4,5), levando a um gasto energético mais elevado (6). São reportadas perdas de cerca de 1,5 kg/semana de peso corporal sob o efeito deste composto (7). 

O aumento da taxa metabólica basal parece variar entre os indivíduos que o ingerem, todavia estima-se que ande em torno de 11 % por cada 100 mg de DNP ingerido de forma regular (8–10). Como devem calcular na década de 30 do século passado, este então fármaco parecia a solução para uma obesidade ainda pouco emergente (o mesmo se passou com a descoberta da leptina mais recentemente). Contudo os efeitos secundários foram aumentando progressivamente, principalmente com o aparecimento de cataratas, o que levaria à suspensão da sua utilização pelo Federal Food, Drug and Cosmetic Act de 1938 (1,11).

Com a suspensão da sua venda para fins médicos, obviamente o número de casos fatais e reacções adversas diminuiu. Ainda assim alguns casos fatais foram reportados, mesmo após a suspensão da sua comercialização (12,13). Também se acredita que o composto tenha sido dado a soldados russos durante a Segunda Guerra Mundial, como forma de protege-los contra as baixas temperaturas (14). Se olharmos para o gráfico em baixo, podemos com facilidade perceber que desde o início do milénio os casos fatais têm vindo a aumentar.
 
Fonte: (7)

A principal preocupação que tenho em relação a esta droga é o facto de ser vendida de forma fácil na internet. A quantidade de miúdos que embarcam neste jogo perigoso e por vezes fatal é muito grande. Muitos são menores de idade que por influência de "A" ou "B" decidem, de forma displicente, encomendar este produto online como se fosse um simples suplemento. É comum com a utilização desta droga a temperatura atingir os 38.9 °C. Reparem na tabela em baixo (resumo dos casos fatais), penso que os dados falam por si…


Fonte: (7)

Mecanismo de acção

Estes produtos derivados do fenol tendem de uma forma geral (sobretudo em excesso), a desencadear quadros de hipertermia, taquicardia, diaforese e taquipneia. Em seguida irei abordar de forma resumida os respectivos mecanismos envolvidos na perda de peso e toxicidade.

Função desacopladora da fosforilação oxidativa

O DNP diminui a formação de ligações fosfato na mitocôndria ao mesmo tempo que estimula o consumo sistémico de oxigénio (15). Este efeito é descrito bioquimicamente pela sua função desacopladora na formação de adenosina trifosfato (ATP).

O ATP é o produto final do ciclo de Krebs assim como o CO2 e H2O. Durante a glicólise existe um balanço positivo de 2 moléculas de ATP, contudo a grande maioria das moléculas de ATP (num total possível de 36-38) é produzida durante a fase final da fosforilação oxidativa. 

Nesta fase a ATP sintetase converte o ADP em ATP pela adição de uma molécula de fosfato inorgânico (Pi). O que o DNP faz é impedir a captação de moléculas de fosfato inorgânico pela mitocôndria (16,17). O resultado é a inibição dos processos energéticos mitocondriais assim como uma acumulação excessiva de Pi extra-mitocondrial (18). O DNP é também uma molécula ionófora, visto que promove a saída de protões (H+) pela membrana mitocondrial (10).


Fosforilação oxidativa: Fonte Web

Este desequilíbrio no gradiente electroquímico leva a que a energia se dissipe sob a forma de calor em vez de formar ATP, aumentando o gasto de energia (kcal). Esta é a situação responsável pela desregulação homeostática da temperatura que por sua vez leva ao aparecimento respectivo de quadros de hipertermia (19).

Caso lhe tenha escapado no quadro em cima, alguns doentes atingiram temperaturas na ordem dos 43 °C. Por isso se vai usar esta droga e não sabe o que está a fazer, pense primeiro: Bem ou mal passado?

Estímulo da glicólise

O efeito glicolítico do DNP está muito provavelmente associado ao seu efeito na contracção muscular (20). O consumo de hidratos de carbono aumenta exponencialmente com a administração desta droga (18). O ácido pirúvico para ser convertido em CO2 e H2O necessita de seguir pela via aeróbia, uma vez que a fosforilação oxidativa está diminuída pelo composto, a via anaeróbia torna-se preferencial levando a uma maior produção de ácido láctico e a consequente acidose (16,18,21).


Simplificação esquemática da via anaerobia e aerobia

Acumulação de fosfato e potássio

O DNP aumenta a concentração de potássio (K+) (22) levando a quadros de toxicidade por hipercaliémia (23). A contribuição do fosfato em matéria de toxicidade é ainda pouco clara e requer mais investigação (17,24).

Efeitos do excesso de potássio, fonte: Web

Efeito teratogénico e carcinogénico

Em cobaias este composto tem revelado efeitos teratogénicos (alterações na morfologia embrionária) e carcinogénicos (25).


Felizmente nos dias que correm é cada vez menos comum a intoxicação com DNP de forma acidental. A intoxicação mais comum é geralmente pela sua ingestão com objectivos de perda de peso. Existem duas drogas que realmente me preocupam quando são utilizadas de forma indevida por parte de atletas quer recreativos quer profissionais: DNP e insulina. 

A minha opinião é clara, utilização de fármacos para fins estéticos ou desportivos definitivamente NÃO! No que toca às duas substâncias mencionadas anteriormente, quando utilizadas de forma abusiva e descontrolada levam a apenas um atalho: Morte. 

A posição que tenho em relação a estas duas drogas não advém apenas da literatura. Já conheci vários atletas que apanharam verdadeiros sustos com estas substâncias. Não quero com este artigo passar a ideia de que sou um purista nesta matéria de substâncias ergogénicas farmacológicas, nada disso, quero que percebam que com certas coisas realmente não se brinca!


Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda



As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.



Bibliografia:

1.           Colman E. Dinitrophenol and obesity: an early twentieth-century regulatory dilemma. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2007 Jul;48(2):115–7.


2.           Warthin AS. A fatal case of toxic jaundice caused by dinitrophenol. Bull Int Assoc Med Mus. 1918;7:123–6.


3.           Perkins RG. A study of munitions intoxications in France. Pub Heal. Rep. 1919;34:2335.


4.           CUTTING WC. ACTIONS AND USES OF DINITROPHENOL. JAMA J. Am. Med. Assoc. American Medical Association; 1933 Jul 15;101(3):193–5. 


5.           TAINTER ML. USE OF DINITROPHENOL IN OBESITY AND RELATED CONDITIONS. JAMA J. Am. Med. Assoc. American Medical Association; 1933 Nov 4;101(19):1472.


6.           TAINTER ML, CUTTING WC, HINES E. EFFECTS OF MODERATE DOSES OF DINITROPHENOL ON THE ENERGY EXCHANGE AND NITROGEN METABOLISM OF PATIENTS UNDER CONDITIONS OF RESTRICTED DIETARY. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1935 Nov 1;55(3):326–53.


7.           Grundlingh J, Dargan PI, El-Zanfaly M, Wood DM. 2,4-dinitrophenol (DNP): a weight loss agent with significant acute toxicity and risk of death. J. Med. Toxicol. 2011 Sep;7(3):205–12. 


8.           Dunlop DM. THE USE OF 2:4-DINITROPHENOL AS A METABOLIC STIMULANT. Br. Med. J. 1934 Mar 24;1(3820):524–7.


9.           Tainter ML. TREATMENT OF ACUTE DINITROPHENOL POISONING. JAMA J. Am. Med. Assoc. American Medical Association; 1935 Mar 30;104(13):1071.


10.        Harper JA, Dickinson K, Brand MD. Mitochondrial uncoupling as a target for drug development for the treatment of obesity. Obes. Rev. 2001 Nov;2(4):255–65.


11.        ATSDR. Toxicological Profile: Dinitrophenols [Internet]. 1995 [cited 2013 Oct 12]. Available from: http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp.asp?id=729&tid=132


12.        GISCLARD JB, WOODWARD MM. 2,4-Dinitrophenol poisoning; a case report. J. Ind. Hyg. Toxicol. 1946 Mar;28:47–51.


13.        CANN HM, VERHULST HL. Fatality from acute dinitrophenol derivative poisoning. Am. J. Dis. Child. American Medical Association; 1960 Dec;100:947–8.


14.        Kurt TL, Anderson R, Petty C, Bost R, Reed G, Holland J. Dinitrophenol in weight loss: the poison center and public health safety. Vet. Hum. Toxicol. 1986 Dec;28(6):574–5. 


15.        Unknown. DINITROPHENOL AND ACCELERATED TISSUE METABOLISM. JAMA J. Am. Med. Assoc. American Medical Association; 1933 Dec 30;101(27):2122. 


16.        Rognstad R, Katz J. The effect of 2,4-dinitrophenol on adipose-tissue metabolism. Biochem. J. 1969 Feb;111(4):431–44. 


17.        Issekutz B. Effect of propranolol in dinitrophenol poisoning. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1984 Dec;272(2):310–9. 


18.        SIMON EW. MECHANISMS OF DINITROPHENOL TOXICITY. Biol. Rev. 1953 Nov;28(4):453–78. 


19.        Hoch FL, Hogan FP. Hyperthermia, muscle rigidity, and uncoupling in skeletal muscle mitochondria in rats treated with halothane and 2,4-dinitrophenol. Anesthesiology. 1973 Mar;38(3):237–43. 


20.        El-Guindy MM, Neder AC, Gomes CB. 2,4-Dinitrophenol--mechanism of action. Cell. Mol. Biol. Incl. Cyto. Enzymol. 1981 Jan;27(5):399–402. 


21.        Krahl ME, Clowes GHA. SOME EFFECTS OF DINITROCRESOL ON OXIDATION AND FERMENTATION. J. Biol. Chem. 1935 Oct 1;111(2):355–69. 


22.        MUDGE GH. Electrolyte and water metabolism of rabbit kidney slices; effect of metabolic inhibitors. Am. J. Physiol. 1951 Oct;167(1):206–23. 


23.        Jiang Jiukun, Yuan Zhihua, Huang Weidong, Wang Jiezan. 2, 4-dinitrophenol poisoning caused by non-oral exposure. Toxicol. Ind. Health. 2011 May;27(4):323–7. 


24.        Moffatt EJ, Miyamoto MD. Effect of sodium and calcium channel blockade on the increase in spontaneous transmitter release produced by the mitochondrial inhibitor, dinitrophenol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988 Feb;244(2):613–8. 


25.        Takahashi M, Sunaga M, Hirata-Koizumi M, Hirose A, Kamata E, Ema M. Reproductive and developmental toxicity screening study of 2,4-dinitrophenol in rats. Environ. Toxicol. 2009 Feb;24(1):74–81.

9 comentários:

  1. bastante esclarecedor, muito obrigado!

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  2. Muito bom o texto.... Hj através de um meio de comunicAção fiquei sabendo de mais una morte...garoto indiano de apenas 18 anos...

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  3. É um problema que tende a crescer, infelizmente aos médicos não parece restar muita alternativa que não seja a utilização de benzodiazepinas, etc. Em alguns casos pode também ser usado carvão activado, mas apenas uma hora após ingestão do DNP.

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  4. Apenas uma observação sobre o quadro de temperaturas/morte. A dosagem recomendada de dnp é de 5-10mg por kg de peso corporal. Vamos imaginar uma pessoa de 100 Kg (o quê ja é um caso excepcional, visto que apenas obesos e bodybuilders profissionais conseguem ultrapassar esse peso). Uma pessoa tomando a dosagem maxima (10mg) da droga, estaria tomando 1g. Se ela quisesse ser imprudente e tomar duas doses ao dia (o que ja seria burrice ou vontade de suicidio), seriam 2g ao dia. Agora note as dosagem utilizadas pelas pessoas na tabela. Apenas UMA morreu utilizando mg, TODAS as outras tiveram exposição excessiva (alguns com 4,5g de dose !!!). Novamente, vemos que o que mata nao é a droga, e sim o excesso.....

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    1. Quando diz: "A dosagem recomendada de dnp é de 5-10mg por kg de peso corporal." Diga-me uma coisa, recomendada por quem?

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    2. O problema do DNP é a curta janela terapeutica, a dose efetiva é muito próxima da letal, a DL50 é baixa demais!

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  5. Un montón de información útil, muchas gracias

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  6. Texto muito bom e esclarecedor! Sou graduanda em nutrição e estou lendo um livro sobre bioquímica, que fala extamente o que foi colocado. Parabéns!!!

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