quarta-feira, 2 de outubro de 2013

Ácido α-lipóico, um super suplemento?






Será que o ácido alfa-lipóico é útil? O que pode esperar deste suplemento? Tentei resumir alguma informação que creio ser pertinente...










Noções gerais de stress oxidativo

Todas as células, de uma forma genérica, estão expostas a oxidantes de forma crónica. Estes podem ter origem exterior ao organismo (exógena) ou origem interna (endógena). Tanto as espécies reactivas de oxigénio (ROS) como as reactivas de nitrogénio (RNS), ocorrem de forma natural e controlada, sendo mesmo fundamentais em diversos mecanismos fisiológicos. 

O público em geral, tem a ideia de que qualquer molécula com um electrão (e-) não emparelhado e com subsequente potencial oxidativo (capacidade de sequestrar e- de outras espécies químicas – radicais livres), deveria ser completamente erradicada do nosso organismo. Se tal acontecesse não haveria vida. Espécies reactivas de nitrogénio como o NO (óxido nítrico) são usadas pelas células do nosso sistema imunitário na síntese de peroxinitrito, substancia fundamental no combate de microorganismos invasores.

Achei importante deixar este exemplo (muitos mais existem), para frisar que embora em excesso estas espécies reactivas possam ser altamente deletérias para o organismo, a sua ausência na totalidade (caso fosse possível) provavelmente incompatibiliza a vida. Resumindo, não devemos ter produção em excesso, mas também não podemos pensar que devemos erradica-los totalmente. Equilíbrio é a palavra-chave neste âmbito. 


O equilíbrio desejado entre antioxidantes e ROS


Deixando de parte os preâmbulos bioquímicos, a verdade é que o nosso estilo de vida claramente nos empurra para uma situação muito mais pró-oxidante do que o inverso. É neste contexto que a suplementação com antioxidantes tem ganho especial destaque.


Desculpem este esclarecimento, mas por vezes farto-me de Keyboard Warriors que falam com ar douto de coisas que obviamente não conhecem. Não sei nem pretendo saber tudo, muito antes pelo contrário! O que penso é que muitas das certezas que habitam em certos indivíduos são claramente sustentadas por pilares de ignorância…



No contexto abordado anteriormente, e devido à realidade que é a exposição crónica a ROS/RNS o nosso organismo possui um sistema natural de cariz antioxidante (1). De uma forma quase perfeita, o nosso organismo evoluiu a utilizar nutrientes, de natureza hidrossolúvel e lipossolúvel.

A relação antioxidante/radical livre

É neste contexto que utilizamos nutrientes antioxidantes como o β-caroteno e outros carotenóides (pró-vitamina A), os tocoferóis (vitamina E), ácido ascórbico (vitamina C) e o selénio. Desengane-se quem possa pensar que nos limitamos a estes antioxidantes, existem outros também de acção directa como os flavonóides ou os indirectos que incorporam enzimas antioxidantes (por exemplo as superoxide dismutases). 

São exemplos de antioxidantes indirectos o zinco, o cobre e o manganês (2). Existem contudo antioxidantes constituídos por enxofre (particularmente grupo tiol -SH e ponte dissulfureto S-S) que são fundamentais na eliminação de peróxidos (por via das peroxidases). 

O mais conhecido é a glutationa, contudo outros biotióis também participam nesta acção. Neste “exército” o ácido α-lipóico (ALA) tem um papel importante, precisamente pela sua capacidade de reforçar a acção da glutationa.



Breve abordagem à estrutura química


O ALA quase podia ser um espião ao possuir tantos nomes, alguns são: ácido tióctico, ácido 1,2-ditiolano-3-pentanóico e ácido 1,2-ditiolano-3-valérico. Para “por ordem na casa” (ou não!) a IUPAC designa-o de ácido 5-(1,2-ditiolano-3-il) pentanóico.


A última vez que disse isto num workshop as pessoas pensavam que estava a ter um AVC…!


O ALA foi descoberto em 1937 como um factor de crescimento para as batatas (3). Só na década de 50 do século passado, se viria a isolar e caracterizar o composto (4). Na altura pensou-se ser uma vitamina, tendo-se descoberto posteriormente que era sintetizado em plantas e animais (5).


O ALA é um composto de 8 carbonos com um anel tiolano e uma ponte dissulfureto, que contém um único centro quiral e um carbono assimétrico, permitindo assim a formação de dois isómeros ópticos: o R-ALA e o S-ALA (estas letras têm a ver com a procedência no carbono quiral, R direita, S esquerda, nem vou tentar explicar isto!). 


ALA e DHLA e respectivos isómeros

O isómero R é sintetizado no organismo e possui capacidade de ligação às proteínas. De uma forma genérica os suplementos contêm uma mistura racémica (igual proporção) dos dois isómeros (6). Parecem existir diferenças em biodisponibilidade absoluta no contexto de administração oral entre isómeros (38% isoforma R vs 28% isoforma S), não se verificando contudo estas diferenças em administração intravenosa (IV) (7).


Estrutura e interconversão ALA/DHLA



O ALA possui dois estados redox: a oxidada conhecida como ácido α-lipóico, e a reduzida conhecida como ácido dihidrolipóico (DHLA). As diferenças cingem-se à ponte de enxofre (S) no ALA contra a redução da ponte (ganho de e-) e consequente protonação (adição de 2 H+). 

O DHLA é a principal forma que interage com as ROS, contudo o ALA também possui essa característica (8). Podemos encontrar o ALA na mitocôndria, onde actua como cofactor nos enzimas piruvato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase (9). O ALA pode ser sintetizado de novo a partir dos ácidos gordos e da cisteína, contudo esta síntese é bastante baixa.


Por este motivo a sua ingestão (dieta ou suplementos) adquire contornos bastante importantes (5). Tanto o ALA como o DHLA têm características anfipáticas (10). 
 

Não… não é serem simpáticas, moléculas anfipáticas são as que possuem simultaneamente propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas, as mais conhecidas situam-se na membrana celular, quer tentar adivinhar?


A função primária do ALA é a sua acção antioxidante, todavia também têm sido detectadas acções antimutagénicas e anticarcinogénicas (11–13).


Propriedades gerais do ALA


Fontes de ALA


Este biotiol pode ser obtido tanto de fonte animal como vegetal. No que concerne às fontes animais as principais são: carne vermelha, fígado, coração e rim. Em relação a fontes vegetais as principais resumem-se a: espinafres, brócolos, tomate, couve-de-bruxelas, batatas, ervilhas e arroz (14,15). A biodisponibilidade do ALA parece ser afectada pela ingestão de comida, assim, se decidir suplementar com este composto deverá faze-lo 30 min antes da refeição ou 2h após a mesma (16).


Absorção


A administração de ALA em doses que vão desde 60 a 600 mg parece ser bem absorvida em cerca de 30-60 min (17). Após a sua absorção o ALA é rapidamente assimilado pelos tecidos onde uma grande porção é convertida em DHLA (18). A sua semi-vida plasmática é de 30 min, sendo os seus níveis plasmáticos habituais em indivíduos saudáveis de 1-25×109 e 30-140×109 g/ml de ALA e DHLA respectivamente (19). Note-se que de acordo com estudos efectuados em cobaias, o principal local de metabolização do ALA é o fígado (20).


Toxicidade

O ALA aparenta ter baixa toxicidade. Intervenções em ratos Wistar com doses na ordem dos 31.6 e 61.9 mg/kg/dia durante 4 semanas, não causaram qualquer efeito adverso (21). Estudos efectuados por períodos de 2 anos com protocolos de administração de 60 mg/kg/dia também aparentam não ser nocivos (22). Doses mais elevadas na ordem dos 121 mg/kg, causaram alterações significativas nos enzimas hepáticos. Foram notadas alterações ao nível da alanina aminotransferase (ALAT) e glutamato desidrogenase (GLDH) assim como alterações histopatológicas ao nível hepático e das glândulas mamárias (21). 

Na sequência destes estudos de toxicidade crónica e aguda foi determinada uma LD50 (dose letal 50 -» quantidade de principio activo necessário para matar 50% das cobaias do grupo experimental) de 2000 mg/kg. Estes valores espelham claramente uma toxicidade crónica bastante baixa neste composto. Dentro dos valores da LD50 os animais experimentaram sedação, apatia, piloerecção e prostração (22). 


Apesar da aparente baixa toxicidade, não será conveniente usar doses exageradas de ALA. O DHLA poderá remover Fe2+ da ferritina reduzindo o ião férrico a ferroso, aumentando assim o risco de dano oxidativo (23).



ALA em suplementos alimentares

Os suplementos geralmente contêm de 200 a 600 mg de ALA, valor que se acredita ser 1000 vezes superior ao que seria normalmente obtido na dieta (6). Em alguns estudos foi documentado que a suplementação diminuiu o stress oxidativo, ao mesmo tempo que potenciou os níveis de outros antioxidantes. Segundo Marangon et al, a suplementação com 600 mg/dia por via oral durante 2 meses, reduziu a concentração de F2-isoprostanos (marcador da peroxidação lipídica) ao mesmo tempo que teve acção benéfica na oxidação do LDLc (24).


Metabolismo


Sabemos que o ALA é metabolizado primariamente no fígado a partir da β-oxidação mitocondrial. Alguns estudos mostram que uma ingestão de 1 g de R-ALA levam à presença detectável do ácido 3-cetolipóico assim como derivados dimetilados, caso do ácido 2,4-bismetilmercapto-butanóico e do ácido 4,6-bismetilmercapto-hexanóico no plasma (9,25).


A importância da acção do ALA no fígado prende-se com o facto da presença de ROS levar a lesões endoteliais hepáticas, assim como fibrose hepática (26,27). De facto, o ALA tem demonstrado ser protector contra o efeito hepatóxico dos tuberculostáticos (medicamentos usados no tratamento da tuberculose), principalmente pela protecção ao dano oxidativo (28). Acredita-se que esta protecção oxidativa possa igualmente ser fundamental na prevenção da esteatose e fibrose hepática (29,30). 

Até no tratamento com metotrexato (antagonista do ácido fólico usado como quimioterápico) os resultados são bastante promissores no que toca à protecção hepática, pelo menos em ratos (31). O ALA pode ser fundamental na protecção do stress mitocondrial, sobretudo no fígado. Esta situação é da máxima importância.


Efeito antioxidante


O ALA cumpre todos os requisitos para ser considerado um poderoso antioxidante (9). Tem a particularidade de apresentar ambivalências muito úteis nesta matéria: elimina ROS, regenera antioxidantes endógenos (glutationa, vitamina C e E) possuindo ainda capacidade queladora de metais (25,32,33).


O ALA e o DHLA têm uma capacidade redox bastante potente, na ordem dos 0.32 V. Se compararmos com o potencial redox da glutationa reduzida/glutationa dissulfureto, estas apenas têm capacidade na ordem dos 0.24 V. Esta é uma das razões pelas quais o ALA/DHLA é considerado o antioxidante universal, esta enorme capacidade redox permite-lhe regenerar outros antioxidantes. 

O ALA também parece proteger da acção dos LPS (lipopolissacáridos – componentes da parede das bactérias Gram-), diminuindo o stress oxidativo daí resultante (34–36). 





 ALA e NF-κB


O situação redox intracelular de compostos tiol assim como a alteração estrutural das proteínas sinalizadoras, pode  ter repercussões na actividade de diversos factores de transcrição.  A capacidade do ALA oxidar grupos sulfidrilo ou estabelecer pontes dissulfureto, claramente altera o status redox dos grupos tiol das moléculas sinalizadoras.

De entre estas moléculas destaca-se o NF-κB (factor nuclear κB) . Este factor tem um papel extremamente importante na expressão de diversos genes envolvidos na resposta inflamatória e apoptótica em vários tecidos (37). Sabe-se que o ALA tem a capacidade de reduzir a expressão deste factor de transcrição, nos monócitos de doentes diabéticos (38).

O ALA tem inúmeras capacidades no âmbito dos factores de sinalização. Pode inibir o NF-κB tanto nas células T como nas células precursoras de osteoclastos, como também inibir este factor nas células epiteliais renais e das artérias torácicas (39–41). O ALA também parece inibir a acção do TNF-α, um importante factor de necrose tumoral, que participa na elevação do NF-κB das células epiteliais do ovário (41–43).

Do ponto de vista bioquímico o ALA é extremamente interessante, podendo diminuir a migração das células musculares lisas ao mesmo tempo que inibe a expressão da MMP-9 (matrix metalloproteinase-9) nas células musculares lisas da aorta torácica (44). Note-se que esta MMP-9 está implicada na inflamação e no aneurisma da aorta.


As implicações deste factor de transcrição na saúde


Abordagem geral do ALA para fins terapêuticos


Ao proteger a mitocôndria do stress oxidativo é natural que se acredite que o ALA tem efeito anti-envelhecimento. Sabe-se que a decadência mitocondrial e a consequente elevação da produção de radicais livres é de enorme importância no processo de senescência (45). Estudos em ratos e cães, parecem mostrar que a o tratamento com ALA e acetil-L-carnitina diminui o dano cerebral causado pelo stress oxidativo, sobretudo pelo aumento da função mitocondrial (46–48). 

Em matéria da hiperglicémia e diabetes, parecem também haver excelentes indicações no que concerne ao ALA. Sabemos nos dias de hoje que a diabetes é um factor importantíssimo na aparecimento da aterosclerose e hipertensão, que podem posteriormente levar à insuficiência cardíaca, infarte do miocárdio, neuropatias e AVC (49). Os constantes estados de hiperglicémia levam ao aumento do stress oxidativo causado pelo aumento de ROS na mitocôndria, que por sua vez despoletam importantes vias intracelulares (proteína cinase C e a via da hexosamina) levando ao dano neuronal e endotelial (50). 

Este estado hiperoxidativo nas células endoteliais, leva a um aumento de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β) assim como à degradação dos receptores insulínicos pela cascata do MAPK (mitogen-activated protein kinases) (51). Tanto o ALA como o DHLA participam na produção de insulina. O ALA melhora a permeabilidade à glucose no tecido muscular, tanto em tecidos resistentes à insulina como sensíveis (52,53).  O ALA também poderá melhorar a sensibilidade à insulina influenciando a via PI3K/Akt no tecido endotelial (50mg/kg em ratos durante 30 dias) (54).


ALA e a estimulação do GLUT-4



No que diz respeito ao cancro, o ALA parece inibir a acção do NF-κB por via do TNF-α nas células tumorais tanto humanas como de ratos (42). O ALA também demonstrou inibir as caspases induzidas pelo TNF-α (12), ao mesmo tempo que aumenta a acção da caspase-3 nas células HT-29 do cancro do cólon (55) e noutras células cancerígenas (56). Fica também demonstrada a sua capacidade de reduzir a concentração de NO em ratos com endotoxémia (57).

O ALA é um suplemento bastante estudado, com toxicidade baixa e com enorme potencial nas mais variadas vertentes, conforme tentei aqui demonstrar. Contudo, como poderá reparar grande parte dos estudos aqui citados são realizados em cobaias ou in vitro. Apesar deste enorme potencial são prementes mais estudos (RCT’s) em humanos, bem concebidos e com amostras significativas, de forma a se poder validar ou não muitos dos mecanismos bioquímicos aqui descritos (de forma resumida). Pessoalmente e de acordo com alguma da evidência aqui citada, parece-me plausível que se verifique a acção antioxidante e hipoglicemiante com este suplemento. 




Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda



As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.





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