sábado, 16 de agosto de 2014

Será que a niacina aumenta o risco de efeitos adversos à saúde?

Um amigo meu solicitou a minha opinião em relação a uma notícia que circula pelos órgãos de comunicação social: aparentemente a niacina, um medicamento para o colesterol, aumenta o risco de morte. Bom vamos começar por chamar à niacina suplemento alimentar e não medicamento. Afinal estamos a falar da vitamina B3, presente no leite, nos amendoins etc. 
Mas... o que podemos concluir do estudo citado na respectiva notícia?





O que é?

A niacina é uma vitamina do complexo B (B3) que é essencial para a saúde em humanos e também noutros mamíferos. A deficiência em niacina está associada a uma patologia designada de pelagra. A niacina pré formada tem ocorrência natural nos alimentos como nicotinamida (niacinamida), pode também estar presente sob a forma de coenzimas derivados desta (nucleótidos de piridina) ou ainda sob a forma de ácido nicotínico (sem a amida nitrogenada).

Em teoria tanto o ácido nicotínico como a nicotinamida tem efeitos vitamínicos idênticos, porém convém salientar que em doses elevadas as suas propriedades fisiológicas são marcadamente distintas, daí que pelo menos nesse contexto seja importante diferenciar as duas. Não entrando em detalhes bioquímicos enfadonhos convém também explicar que o aminoácido L-triptofano é um importante precursor in vivo de niacina.

Nos alimentos de origem animal, parece que a forma pré formada de niacina mais importante é a sua forma de nucleótido de piridina: NAD(H2) e NADP(H2). Estas duas formas dinucleotídicas são convertidas por enzimas específicos (hidrolases e pirofosfatases presentes nos tecidos biológicos) em produtos de degradação que são posteriormente convertidos em niacina. 


O metabolismo da niacina, fonte: Web




Para que serve?

A niacina é importante na síntese de equivalentes redutores NAD, NADH, NADP, NADPH. Estes ao alternarem entre a sua forma oxidada e reduzida, têm um contributo fundamental na cadeia transportadora de electrões e consequentemente na síntese de ATP (adenosina trifosfato) a partir do ciclo de Krebs. Outro equivalente redutor importante na cadeia transportadora de electrões é o FAD, FADH2, sintetizado a partir da riboflavina (vitamina B2).


A cadeira transportadora de electrões, fonte: web



Mas não é a sua acção junto dos complexos da mitocôndria o motivo desta notícia. Alguns estudos têm revelado efeitos benéficos da niacina na dinâmica lipídica, nomeadamente na redução do LDLc e aumento do HDLc (link1). Assim, a suplementação com niacina apresentou-se como possível tratamento para um largo espectro de patologias de natureza dislipidémica.



Já tinham sido feitos estudos para testar a eficácia e a segurança da niacina?

Sim, um estudo aleatório com 8341 indivíduos mostrou que a suplementação com niacina (3 g/dia) reduziu a incidência de eventos cardiovasculares adversos (link2). É claro que este estudo efectuado em 1975 não tinha em conta a acção das estatinas. É importante que retenham este facto, não havia estatinas neste estudo até porque nesta altura ainda não tinham sido "inventadas" (a procura de fármacos que pudessem reduzir a síntese de colesterol no fígado começa em 1971, mas só décadas mais tarde apareceria o primeiro fármaco com esta acção).

Um dos efeitos secundários típicos da niacina prende-se com o flushing (rubor) causado pela estimulação da acção das prostaglandinas D2 na pele (link3). Cerca de 2/3 dos doentes sentiam estes efeitos nas doses terapêuticas (500-3000 mg/dia) o que levava a que os mesmos desistissem do tratamento (link4). É neste contexto que surge a niacina de libertação gradual (ERN) e a administração conjunta com um fármaco inibidor do receptor das prostaglandinas D2 (receptor DP1) o laropiprant (LRPT).



O laropiprant inibe o receptor DP1 evitando a acção das PGD2, fonte: web


Esta administração conjunta melhorava claramente os flushes e a tolerancia às doses terapêuticas de niacina (link5). Não deixa também de ser interessante, o facto duma revisão de literatura de 2012 considerar a administração niacina/laropiprant segura e eficaz (link). 


Então e o estudo citado na notícia em questão?

Deixem-me que vos diga que descobrir o artigo em questão não foi nada fácil, já que a notícia apenas referia o tamanho da amostra e a revista científica que tinha publicado o artigo. Ainda assim o artigo em questão terá sido este (link6). Um artigo publicado com base no HPS2-THRIVE um estudo de grande dimensões que pretendeu estudar o efeito da niacina/laropiprant em conjunto com estatinas (link7). Então vamos lá analisar o estudo do qual os autores retiraram esta conclusão.

1-Os indivíduos incluídos no estudo tinham todos doença obstrutiva arterial. Antes da aleatorização todos tomaram sinvastatina (estatina que inibe o enzima que sintetiza o colesterol no fígado HMG-CoA) e em alguns casos a sinvastatina foi combinada com ezetimiba (fármaco que inibe a absorção de colesterol no intestino). A ideia foi padronizar os níveis de colesterol de base antes do início da intervenção (grupo com niacina de libertação prolongada+laropiprant vs grupo placebo). Estes indivíduos foram seguidos durante 3.9 anos e vários marcadores foram usados para detectar efeitos adversos à saúde em ambos os grupos.

2-As doses usadas no grupo de intervenção foram 2000 mg de niacina + 40 mg de laropiprant (ERN+LRPT). Ambos os grupos receberam terapia com estatinas. A ideia do estudo era comparar os efeitos adversos da ERN+LRPT em conjunto com terapia de estatinas Vs placebo + estatinas. 

3-Foi detectado um aumento do risco relativo nos efeitos adversos do grupo ERN+LRPT+estatinas ao nível da pele, sistema gastrointestinal e hepatobiliar, diabetes e sistema muscular. No que concerne às miopatias a razão de risco foi de 4.4 (ou seja 4.4 x maior)

Bom, quem lê estes 3 pontos pode pensar: ingerir niacina com estatinas não parece uma boa ideia. Eu diria que é plausível pensar assim. Mas afinal é a niacina o problema ou há algo mais?


Conclusões:

1-Dizer que um estudo com desenho coorte é controlado parece-me um overstatement... ora vejamos... A dieta foi controlada neste estudo? Os níveis de actividade física? Estes são factores de confundimento em todos os efeitos adversos encontrados e pelo que li, não foram controlados. Mais uma vez... correlação não é causalidade. Mostro sempre 2 estudos na minha formação que correlacionam lavar os dentes e fazer a barba com efeitos adversos a nível cardiovascular, existe causalidade?! Só porque estão correlacionados? Qual é o mecanismo?! Mas adiante...

2-A acção da niacina na ausência de estatinas não parece causar qualquer efeito adverso a nível muscular nomeadamente no que concerne a miopatias. Esta conclusão é retirada tanto a partir deste estudo como de outros (link8)(link9).

3-O risco aumentado mostrado neste estudo não está associado a eventos cardiovasculares, apenas aos eventos que já foram enumerados (ponto 3). O único efeito adverso expectável com a administração isolada de niacina+laropiprant é o flushing na pele (link10). Na realidade, este é o efeito adverso responsável pela grande maioria das desistências dos utilizadores de niacina.

4-O risco aumentado de miopatia (RR=4.4) é notório sobretudo nos participantes da China. Não se verificando o mesmo risco em relação aos participantes da Europa. Os outros riscos aumentados não são desta magnitude e provavelmente se o estudo não tivesse uma amostra tão grande (n=25673) não atingiriam a significância estatística (ok isto sou eu a especular).

5-Não se conhecem os mecanismos fisiológicos que relacionam a ERN+LRPT+Sinvastatina ao aumento das miopatias. A niacina não inibe o CYP450 3A4 ou interfere com a glucoronidação das estatinas. Contudo um estudo revela que a niacina eleva a concentração da sinvastatina em aproximadamente 1/3 (link11), sendo reconhecido que as miopatias induzidas por estatinas se correlacionam com níveis sanguíneos mais elevados destas (link12).

6-Estudos mostram que os asiáticos tendem a ter níveis mais elevados de estatinas do que os caucasianos mediante a mesma dose do fármaco (link13). Muito provavelmente este factor também contribui para o risco aumentado verificado nesta população. 

7-O aumento do risco de efeitos adversos verificados no grupo ERN+LRPT+Sinvastatina parece dever-se à amplificação da acção da sinvastatina (possívelmente pelos mecanismos já enunciados). Estes efeitos adversos estão bem descritos na bula do próprio fármaco (link14).

Quando vejo um suplemento alimentar, no caso uma vitamina do complexo B, ser alvo deste tipo de especulação fico sempre bastante apreensivo. Cheguei mesmo a pensar: "Com este tipo de dramatismo estamos a falar da niacina ou de arsénico?!". É preciso sentido crítico quando se lêem determinados artigos, da mesma forma que não basta ler o abstract (resumo). Os dados devem ser todos analisados e o estudo lido na íntegra. Todos os que já assistiram a uma formação minha sabem que sou extremamente crítico em relação a alguns suplementos alimentares.

Chego mesmo em certos pontos a ser caustico, contudo também não aceito que se ataquem os suplementos alimentares desta forma. A niacina é uma vitamina e tanto quanto sei só tem 2 efeitos adversos significativos (ok talvez possa não ser aconselhável a diabéticos link15): a) em défice provoca pelagra; b) o efeito de flushing que provoca é usado pelos fabricantes de suplementos, de forma inteligente, para vender termogénicos (o pessoal sente-se quente e acha que está com uma termogénese brutal). O primeiro realmente aumenta o risco de morte… 




Cumprimentos,
Filipe Teixeira
Director Of Nutrition-Tudor Bompa Institute International
The Tudor Bompa Institute, Portugal
Direcção Técnica-Body Temple, Lda




As opiniões aqui contidas apenas reflectem a opinião do autor e não necessáriamente da empresa Body Temple Lda/Tudor Bompa Institute. Consulte sempre o seu médico ou profissional de saúde antes de enveredar por qualquer suplemento, plano alimentar ou tratamento.

1 comentário:

  1. Gostava que me emprestasses o teu cérebro apenas por 5 min :) Abração Fernando

    ResponderEliminar